人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）是逆转录病毒，绝大多数HIV-1感染是发生在人体生殖道粘膜表面的。HIV-1进入宿主细胞的细胞核后，将自身的核酸序列整合到宿主细胞的DNA中，并在几天至几周内建立感染。但目前HIV-1进入宿主细胞核的机制尚不完全清楚。
8月10日，Nature Communications杂志上的一项研究发现了HIV-1进入宿主细胞核的新机制。另外，研究人员还确定了HIV-1入侵宿主细胞所需的3种蛋白质，并合成了可以靶向其中一种蛋白质的药物分子，这一发现有望实现艾滋病的新型疗法。
来源：Nature Communications
细胞外囊泡（EVs）进入细胞的方式是：
内吞的EVs进入核质网状物（NR），进入II型细胞核包膜凹陷（NEIs），然后穿过细胞核膜上的核孔复合物（NPCs），将EVs递送到细胞核内部，这个过程的前提是晚期内吞体停靠在细胞核外膜上。
这个停靠过程是由VOR蛋白复合物介导的，该复合物包括了：定位在细胞核外膜上的囊泡相关膜蛋白A（VAP-A）、胞浆内类固醇结合蛋白3（ORP3）、晚期内吞体相关小GTP酶Rab7等成分。
“特洛伊外泌体假说”指出：逆转录病毒可利用细胞间囊泡通讯、外泌体运输，生成逆转录病毒粒子，然后感染正常细胞（外泌体是细胞外囊泡的一种）。研究人员猜测，外泌体途径与病毒生命周期有相似之处。
类比细胞外囊泡的入胞方式，研究人员发现，将HIV-1“伪装”上水疱性口炎病毒（VSV-G）或天然蛋白包膜（Env），当其被内化到HeLa细胞或原代CD4+ T细胞后，可通过与EVs相同的途径，将其内容物递送到宿主细胞核中。
来源：Nature Communications
研究人员还发现，与细胞外囊泡进入细胞过程相似，有3种蛋白质对HIV-1的入核过程至关重要：第一种蛋白质（Rab7）位于内核体的膜上，第二种蛋白质（VAP-A）位于发生内翻的核膜上，第三种蛋白质（ORP3）将前两种蛋白质连接在一起。
HIV-1的成功入侵需要3种蛋白质之间的相互作用，因此靶向任何一种蛋白质都可以阻断感染。研究人员合成并测试了阻断蛋白质之间相互作用的分子，数据显示，在这些分子存在的情况下，HIV的复制过程被抑制。
来源：Nature Communications
论文通讯作者Aurelio Lorico教授表示：“虽然我们的研究还处于临床前阶段，但合成的新药很可能对艾滋病、其他病毒性疾病、转移性癌症和其他涉及核转运的疾病有治疗作用。”该团队目前正在研究该通路在阿尔茨海默病和多种癌症转移中的作用。
参考资料：
[1]Mark F. Santos et al. HIV-1-induced nuclear invaginations mediated by VAP-A, ORP3, and Rab7 complex explain infection of activated T cells. Nature Communications（2023）
[2]https://medicalxpress.com/news/2023-08-pathway-hiv-invasion-cell-nucleus.html