免疫重建不全或免疫无应答仍然是HIV/AIDS治疗所面临的一大挑战，既往多种治疗药物的尝试均以失败告终。中国医学科学院北京协和医院李太生教授团队长期关注该疾病的临床、基础和转化研究，创新性使用雷公藤活性药物用于改善此类患者的免疫重建。近日，《柳叶刀区域健康–西太平洋》（The Lancet Regional Health–Western Pacific）发表李太生教授（末位通讯作者）领导的一项2期研究显示，羟基雷公藤内酯醇可有效提升免疫重建不全HIV感染者的CD4+ T细胞计数、降低炎症标志物水平。这是目前国际上唯一一个通过严格临床试验证实治疗此类患者有效的药物。北京协和医院曹玮副教授、刘晓笙博士为该研究论文的共同第一作者。

免疫重建不全——

困扰HIV感染者和临床的难题

抗反转录病毒疗法（ART）极大改善了HIV感染者（PLWH）的预后，但仍有20%～30%的患者尽管达到了长期病毒学抑制，而无法获得足够的CD4+ T细胞恢复，这些免疫重建不全或免疫无应答患者（INRs）的机会性感染、恶性肿瘤和非艾滋病并发症风险增加。

HIV感染者免疫重建不全的机制尚不完全清楚，可能与淋巴细胞生成减少（如老年、胸腺生成不足、细胞因子失调等）以及持续免疫激活导致CD4+ T细胞衰老和凋亡相关。目前已经开发了一些治疗策略，包括重组人白细胞介素-2（IL-2）、IL-7、细胞生长因子等增强胸腺活性或淋巴细胞增殖的疗法，或氯喹、羟氯喹和二甲双胍等免疫调节剂，但这些疗法在前瞻性研究中均没有被证明有效。

雷公藤是一种中草药免疫调节剂，已被用于自身免疫性疾病的治疗。李太生教授团队既往发表的一项初步研究，18例INRs接受12个月的雷公藤提取物联合ART治疗，显示了良好的安全性，且观察到CD4+ T细胞计数平均增加 88 cells/μl，T细胞活化标志物减少。随后，该研究团队开展的转录和蛋白质组学研究表明，干扰素（IFN）信号通路上调是INRs的重要特征，而雷公藤中的主要生物活性成分雷公藤内酯醇，可以降低IFN信号通路的活性。雷腾舒是经过改构的雷公藤活性提取物（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇（LLDT-8），具有免疫抑制活性和毒性降低的特征，为了进一步评价LLDT-8在中国成人INRs中改善免疫重建和减少炎症的安全性及有效性，李太生教授开展了这项多中心随机对照的Ⅱ期研究（NCT04084444）。

李太生教授团队开展的

LLDT-8治疗INRs的Ⅱ期随机对照研究

这项双盲随机对照试验在中国9家医院入组INRs患者，这些患者接受有效的ART至少4年，血浆病毒载量低于检测水平至少3.5年，CD4+ T细胞计数始终低于350 cells/μl。患者被随机（1:1:1）分配至LLDT-8低剂量组（0.5mg每日1次口服）、高剂量组（1mg每日1次口服）或安慰剂组，三组均联合ART。主要终点是第48周的CD4+ T细胞计数和炎症标志物的变化。

基线特征

该研究共入组149例患者，高剂量组、低剂量组和安慰剂组分别有51例、46例和52例。基线特征如下表所示，绝大多数（97.3%）参与者为男性，平均年龄为41岁。三组患者的基线CD4+ T细胞计数水平相当，大约有四分之一的患者基线CD4+ T细胞计数低于200 cells/μl。

48周CD4+ T细胞计数

研究结果显示，在第48周时，LLDT-8高剂量组、低剂量组、安慰剂组患者的CD4+ T细胞计数分别增加63 cells/μl、49 cells/μl、32 cells/μl；高剂量组的CD4+ T细胞改善显著优于安慰剂组（P=0.036）。

在年龄≤45岁的患者中，高剂量组相较于安慰剂组的CD4+ T细胞改善程度更大（96 vs 20 cells/μl，P＜0.001）。基线CD4+ T细胞计数200-350 cells/μl的患者同样显示高剂量LLDT-8的显著改善；而在基线＜200 cells/μl的患者（样本量相对较小）中，低剂量LLDT-8组的CD4+ T细胞计数相较于对照组更高。

48周炎症标志物

第48周时，高剂量组、低剂量组、安慰剂组的血清干扰素-γ诱导蛋白10（IP-10）分别降低72.1mg/L、42.5 pg/mL、22.8mg/L。高剂量组的IP-10降低程度显著大于安慰剂组（P=0.007）。在这两组患者中，IP-10水平降低与CD4+ T细胞计数升高显著相关（Pearson's r=0.18，P=0.005）。此外，超敏C反应蛋白（hsCRP）、IL-6等炎症标志物水平也显示高剂量组有不同程度降低。

安全性和耐受性

高剂量组、低剂量组、安慰剂组的治疗期间不良事件（TEAEs）发生率分别为89.1%、84.3%和80.7%。最常见的TEAEs是高脂血症、谷丙转氨酶（ALT）升高、白细胞减少、中性粒细胞减少、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高和肝脂肪变性。高剂量组的≥3级TEAEs发生率略高于其他组（8.7% vs 2.0% vs 1.9%），以中性粒细胞减少和血脂异常为主。三组均没有报告与药物相关的严重不良事件（SAE）。

LLDT-8是国际上首个

严格临床研究证实治疗INRs有效的药物

HIV感染者长期ART达到病毒学抑制后，仍有20%～30%的患者存在免疫重建不全，这是目前临床面临的一大难题。国际上曾报道过多种药物研究，包括生长因子、IL-2、氯喹等，但多为观察性和非对照研究，证据效力有限。

李太生教授表示，他们团队开展的这项研究是国际上首个使用雷公藤提取物治疗INRs的随机对照试验，采用双盲、双模拟和随机设计，以最大限度地避免混杂影响和安慰剂效应。研究结果表明LLDT-8这种新型的雷公藤内酯醇类似物，可以在长期病毒性抑制的INRs中促进CD4+ T细胞恢复和减少炎症。尤其是在≥45岁的中老年人群中，每日1 mg剂量的LLDT-8的获益更显著。LLDT-8为INRs提供了一种改善免疫重建的治疗选择，这也是目前唯一一个在严格设计的临床试验中显示出对INRs有效的药物。

柳叶刀子刊高级责任编辑Hema Urban高度评价该研究成果，认为其对HIV临床和研究领域带来重大启示，在造福患者的同时也很有可能对该领域的临床实践产生深远影响。

▌原文链接：

https://www.thelancet.com/journals/lanwpc/article/PIIS2666-6065(23)00042-1/fulltext#%20