观察性研究和随机临床试验表明，含有多替拉韦的抗逆转录病毒治疗在开始治疗后会导致体重增加，特别是当它与TAF联合使用时。有一些证据表明，改用多替拉韦后体重增加可能是因为改用了潜在的减重药物——依非韦伦和替诺福韦——而不是改用了一种促进体重增加的药物。但一项研究发现了整合酶抑制剂在体重增加程度上的差异，表明多替拉韦或bictegravir治疗比拉替拉韦或elvitegravir治疗与更大的体重增加有关。
为什么整合酶抑制剂对体重的影响会有差异还不清楚，但一些研究人员认为这指向了药物对脂肪细胞作用的潜在差异。西班牙研究人员设计了一项实验室研究，以调查三种整合酶抑制剂——dolutegravir, bictegravir和raltegravir——对三个过程的影响。它们是脂肪细胞的发育，控制脂肪代谢和脂肪细胞储存的基因的表达，以及脂肪因子(调节能量代谢和脂肪储存的信使化学物质)的分泌。他们培养了一种人类脂肪细胞，这种细胞通常用于药物对脂肪细胞发育影响的实验室实验。这些脂肪细胞要么在分化阶段暴露在整合酶抑制剂中长达10天，此时前脂肪细胞正在发展成成熟的脂肪细胞，要么暴露在整合酶抑制剂中作为成熟的脂肪细胞24小时。在分化阶段暴露于整合酶抑制剂是为了测试药物是否破坏或杀死正在发育的脂肪细胞，以及它对葡萄糖代谢、线粒体功能、炎症和脂肪因子分泌的影响。
本实验中使用的每一种整合酶抑制剂的浓度被设计成模拟在治疗患者中观察到的浓度。在分化阶段暴露于任何药物都不会导致脂肪细胞前细胞死亡或损害脂肪细胞的正常发育模式，包括脂质积累。然而，每种药物对成熟脂肪细胞的基因表达有不同的影响。当一个基因被表达时，它就会影响细胞的环境和它的运作方式。Raltegravir对脂肪细胞基因表达的影响很小，而bictegravir降低了促炎细胞因子基因的表达，表明IL-6等促炎细胞因子活性降低。促炎细胞因子水平在肥胖中较高，IL-6可能在胰岛素抵抗的发展中起作用。另一方面，与对照物质和其他整合酶抑制剂相比，多替拉韦显著降低了脂联素的基因表达，并增加了促炎细胞因子的基因表达。这一点很重要，因为脂联素只由脂肪组织分泌。脂联素改善胰岛素敏感性，在肥胖人群中脂联素水平较低。
多替拉韦也引起瘦素基因表达的适度减少。瘦素调节脂肪的储存，也有调节食欲的作用。研究人员说，因为他们的结果来自于对前脂肪细胞的实验室研究，所以他们观察到的影响不能归因于肥胖，而是建立了多替拉韦的直接效应。研究人员总结道:“我们的观察表明，基于多替拉韦的治疗方案有潜在的直接影响，以及随之而来的有害的全身后果(如胰岛素抵抗和心血管险)。”
References
Domingo P et al. Differential effects of dolutegravir, bictegravir and raltegravir in adipokines and inflammation markers on human adipocytes. Life Sciences 308: 120948, 2022.