艾滋病（AIDS）由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所致，是世界上严重威胁人类健康的疾病之一，对AIDS的防治是目前全球严峻的社会问题和重大科研课题。目前有近30种抗HIV化学实体药物被美国FDA批准上市，但是由于HIV遗传异质性和基因组的高度变异性，致使病毒对这些药物极易产生耐药性，使其临床应用受到很大限制。以多种药物联合应用为特征的高效抗逆转录病毒治疗（俗称“鸡尾酒疗法”）在一定程度上能增强持续抑制病毒复制的作用、缓解药物耐药性的产生。但是复杂的药代动力学和药物代谢学，各种药物相互作用所带来的更强的毒副作用与并发症。迫使研究者不断开发新型、高效、抗耐药性的HIV抑制剂，同时不断发现并确证药物设计新靶点，不断拓展抗艾滋病药物设计新思路。
　　近日，山东大学药学院药物化学研究所刘新泳教授、展鹏副教授联合国际著名病毒学专家Erik De Clercq教授（比利时Leuven大学医学院微生物与免疫学研究所）在药物化学权威期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表评述文章。该文从药物化学的视角，针对抗艾滋病药物研究领域三个关键科学问题：耐药性极易产生、难以清除的潜伏病毒储库、生物利用度差（多数由于溶解度差），通过剖析大量研发实例，提出了相应的解决方案，总结了目前抗艾滋病药物先导物发现和优化的策略。
　　作者认为，综合运用基于片段的药物设计、组合化学及多层级虚拟筛选等方法发现全新骨架的HIV抑制剂是克服现有药物耐药性的有效途径。对于药物化学工作者而言，将对靶点具有一定亲和力的分子片段改造成具有高亲和力及成药性的候选药物依然是具有挑战性的工作，这一结构优化的过程要更加依赖靶点的结构生物学信息；靶标诱导型动态组合化学、优势片段组合库的构建及原位筛选（in situ bioassays）等组合化学新理念的应用提高了发现HIV活性先导物的效率，特别是基于点击化学组合库的高通量筛选极大地拓展了优势片段的化学空间及生物活性筛选的效率，但是该途径目前主要局限于CuAAC炔-叠氮环加成反应，亟需将其它生物正交反应开拓性地运用到组合化学中；对于多层级虚拟筛选，如何提高打分函数的精度、靶点的柔性、降低假阳性率是需要解决的关键技术难题。

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