这项研究成果于 10 月 4 日发表在《自然通讯》杂志上。
CRISPR-Cas 是一种细菌免疫系统，它能让细菌利用 RNA 分子和 CRISPR 相关（Cas）蛋白锁定并破坏入侵病毒的 DNA。自其被发现以来，研究人员竞相开发新的 CRISPR 系统，以应用于基因治疗和基因组工程。
为了对基因组进行编辑，Cas 蛋白同时利用 RNA 分子（引导酶到达目标 DNA 片段）和原间隔邻接基序（或称 PAM，紧随目标 DNA 序列之后的短 DNA 序列，是 Cas 蛋白结合所必需的）。
一旦引导 RNA 找到其互补 DNA 序列，Cas 酶与相邻的 PAM 结合，酶就会像剪刀一样在 DNA 上剪切，引发基因组的预期变化。最常见的 CRISPR-Cas 系统是来自化脓性链球菌的 Cas9（SpCas9），它需要两个鸟嘌呤碱基（GG）排成一行的 PAM 序列。
在之前的工作中，查特吉和他的团队利用生物信息学工具发现并设计了新的 Cas9 蛋白，其中包括 Sc++，它只需要一个鸟嘌呤碱基 PAM 就能进行切割。这一改变使研究人员有可能编辑近 50% 的 DNA 序列。
与此同时，查特吉在哈佛医学院助理教授本杰明-克莱因斯蒂弗（Benjamin Kleinstiver）领导下的哈佛大学合作者们，设计出了一种名为 SpRY 的独立变体。虽然 SpRY 能与可形成 PAM 的四种 DNA 碱基中的任何一种结合，但它对腺嘌呤和鸟嘌呤的亲和力更强。
由于这两种系统都有缺点，研究小组决定将两者的优点结合在一起，形成一种名为 SpRyc 的新变体。
"CRISPR是编辑特定DNA的绝佳工具，但我们在编辑哪些基因方面仍然受到限制。最初的CRISPR工具只能根据特定间隔的位置编辑大约12.5%的DNA序列。如果你碰巧在其他 87.5% 的序列中发生了突变，那你就没戏了。有了这种新工具，我们就能以几乎100%的基因组为目标，而且精确度要高得多，"查特吉说。
虽然 SpRYc 在切割目标 DNA 序列时比同类酶慢，但它在编辑 DNA 的特定部分时比这两种传统酶更有效。尽管 SpRYc 的范围很广，但它也比 SpRY 更准确。
在确定了 SpRYc 的编辑能力后，研究小组研究了该工具对标准 CRISPR 系统无法治疗的遗传疾病的潜在治疗用途。他们的第一个试验对象是雷特综合征，这是一种主要影响年轻女性的进行性神经系统疾病，由特定基因的八种突变之一引起。
第二种是亨廷顿氏病，这是一种罕见的遗传性神经系统疾病，会导致大脑神经元退化。研究小组发现，SPRYc能够改变以前无法获得的突变，为这两种疾病提供了潜在的治疗机会。
"Chatterjee 说："SpRYc 有很大的潜力，无论是探索如何将其应用于临床，还是找到使其更有效的方法。"我们期待着探索我们工具的全部功能。
Lin Zhao et al, PAM-flexible genome editing with an engineered chimeric Cas9, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-41829-y , www.nature.com/articles/s41467-023-41829-y