持续的免疫激活和炎症会导致免疫系统衰竭，并长期损害器官和系统。整体炎症状态加剧是心脏病等许多慢性健康状况的根源。对于艾滋病毒感染者来说，有很多原因导致低度炎症，例如某些艾滋病毒药物、吸烟和其他生活方式因素或合并感染。然而，主要的嫌疑是病毒本身。尽管病毒被抑制，该病毒仍以某种方式持续触发免疫系统。

有缺陷的病毒可以在人体内不断产生外来蛋白质，以至免疫系统保持警惕，从而处于持续的炎症状态。目前的研究证实，即使经过多年的病毒抑制，有缺陷的 HIV 序列和蛋白质的存在与一些炎症标志物相关。

这些有缺陷的病毒不能繁殖，也不能感染新细胞，但它们在一些受感染的“储存细胞”中活跃地产生。在这项研究中，研究人员测量了三种类型的病毒成分：病毒 RNA、DNA 和蛋白质。病毒RNA是HIV的遗传物质，携带其“制造”的代码，存在于细胞内，或者在继续感染其他细胞时被包装在病毒的涂层中。这些蛋白质是形成病毒外壳并帮助其自我复制的成分。在细胞内，病毒 RNA 转化为 DNA，DNA 与我们自身的遗传物质兼容，因此可以嵌入人体的染色体中，从而成为细胞不可分割的一部分。

研究人员对 23 名接受 ART 病毒血症和病毒学抑制个体的联合队列进行了研究。

其中5名参与者在开始 ART 之前进行了采样，当时他们已检测到病毒载量，而 15 名参与者在平均接受病毒抑制治疗六年时进行了采样。另外三名参与者从接受 ART 之前开始，每三年定期进行一次抽样，平均持续 17 年。

研究人员观察到，在长期定期采样的三名参与者中，病毒 DNA、RNA（细胞内的病毒）和蛋白质的数量仍然存在且没有变化，虽然他们的病毒载量无法检测到。其他参与者的样本也显示出类似的结果。高达 99.8% 的测序样本都是有缺陷的病毒。对此,唯一解释是病毒通过受感染的免疫细胞的克隆扩增以及其中有缺陷的病毒成分的产生而繁殖。

通过测量针对病毒蛋白产生的特异性抗体的量来间接测量病毒蛋白的存在。多年来，所有参与者都保留了艾滋病毒特异性抗体，病毒蛋白即使在无法检测到的情况下也会持续产生，并不断触发免疫系统。

                              病毒成分的水平与炎症标志物有关
 

大多数炎症标志物（例如 C 反应蛋白和白细胞介素 6）的水平几乎没有下降。此外，缺陷病毒 RNA 和病毒蛋白的数量之间存在密切联系，这表明缺陷病毒序列可以持续产生病毒蛋白。D-二聚体是一种炎症分子，也与有缺陷的病毒 RNA 和病毒蛋白的数量呈正相关。CD8 细胞（负责破坏其他感染细胞的免疫细胞的一个子集）的数量随着缺陷病毒成分水平的升高而增加。

这些发现表明，“有缺陷的”HIV-1原病毒的转录和翻译与在治疗慢性HIV-1感染的情况下观察到的持续免疫激活之间存在新的相互作用。同时，也揭示了探索和改进艾滋病毒治疗的新途径，这些途径的重点是免疫系统而不是病毒本身。

参考文献：

Singh K et al. Long-term persistence of transcriptionally-active “defective” HIV-1 proviruses: Implications for persistent immune activation during antiretroviral therapy. AIDS, online ahead of print, August 8 2023, (open access).

DOI: 10.1097/QAD.0000000000003667