由东京医科齿科大学（TMDU）的研究人员领导的多机构研究小组在治疗人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的能力方面迈出了重要而有希望的一步，该病毒是获得性免疫缺陷综合症（AIDS）的基础病毒。
要欣赏他们的成就，我们必须首先了解为什么HIV-1难以消除。虽然抗逆转录病毒疗法（ART）可以抑制病毒复制，该疗法通常以药物组合的形式给予，但这种疗法无法完全治愈HIV-1感染。这是因为病毒在细胞中形成潜伏感染，病毒仍然存在但不活跃，因此对药物治疗不敏感。根除潜伏的HIV-1是治愈HIV的主要障碍，现在日本研究小组已经确定了一种化合物，可以激活并根除这些潜在的HIV宿主。
潜伏期逆转剂（LRAs）是逆转潜伏期过程并导致HIV病毒激活的药物，可用于“休克和杀死”方法来应对HIV。LRA休克重新激活潜在的HIV储存库，然后可以被患者的免疫系统杀死。然而，虽然LRA的使用以前显示潜伏感染细胞的重新激活，但没有观察到潜伏的HIV宿主的数量减少。
在这项研究中，作者专注于YSE028，一种称为DAG-内酯的分子的衍生物。这些分子已经被研究用于治疗癌症和阿尔茨海默病。YSE028激活一种称为“蛋白激酶C”（PKC）的蛋白质，该蛋白质已被证明具有延迟逆转活性，并且对细胞没有显着毒性。
他们使用了一种名为J-Lat 10.6的细胞系，这种细胞潜伏感染了HIV-1，在激活时已被修饰为表达绿色荧光蛋白。可以观察到这种绿色荧光，因此可以识别活化的细胞。许多开发的化学衍生物未能显示出显着的活性，但“化合物2”显示出比YSE028高约十倍的潜伏期逆转活性。
他们还能够识别影响分子各种质量的特征，例如与PKC结合的亲和力以及被某些可能影响化合物稳定性的酶分解的抵抗力
“我们的数据将为设计DAG-内酯衍生物以激活PKC提供高度信息，这可能是HIV治疗的关键，”资深作者Hirokazu Tamamura解释说。
使用这些新发现的DAG-内酯衍生物，结合抗HIV药物和其他LRA，可以使我们更接近HIV-1的完全治愈。
参考来源：
Tokyo Medical and Dental University
Ishii, T., et al. (2023) Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity. European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115449.