癌症免疫疗法对HIV感染者安全有效
上传时间：2023-06-25 13:19:59文章来源：优艾课堂
发表在《临床肿瘤学杂志》上的一项研究表明，艾滋病病毒感染者可以安全地使用免疫检查点抑制剂治疗晚期癌症，这种治疗方法与艾滋病病毒阴性患者一样有效。艾滋病病毒阳性的人也可以从CAR-T疗法和干细胞移植中受益，这些疗法已经治愈了少数艾滋病。
“这项研究应该给治疗艾滋病和癌症患者的临床医生一定程度的信心，”俄克拉何马大学斯蒂芬森癌症中心的首席研究作者Abdul Rafeh Naqash医学博士在一次新闻发布会上说。“它提供了一定程度的保证，免疫检查点抑制剂对艾滋病毒感染者来说是广泛安全的，并且有可能有效治疗几种类型的实体肿瘤癌症。”
由于有效的抗逆转录病毒治疗，艾滋病毒感染者寿命更长，非艾滋病癌症已成为发病率和死亡率的主要原因。研究表明，与一般人群相比，艾滋病毒阳性的人患某些癌症的风险更高，即使他们的艾滋病毒得到了很好的控制。
肿瘤学领域正在经历一种范式转变，从传统的不加选择地杀死快速生长的细胞的化疗，到帮助免疫系统对抗癌症的靶向治疗和基于免疫的治疗。但是艾滋病毒感染者被排除在导致这些新疗法获得批准的临床试验之外，这使得临床医生不确定这些疗法对这一人群的安全性和有效性。
免疫检查点抑制剂是最广泛使用的癌症免疫疗法，它干扰调节免疫活性的受体。一些癌症可以劫持T细胞上的PD-1受体来关闭免疫反应。阻断PD-1和PD-L1(癌细胞上的结合伙伴)之间相互作用的药物可以释放刹车并恢复t细胞的活性。Keytruda (pembrolizumab)， Opdivo (nivolumab)和Libtayo (cemiplimab)是PD-1抑制剂，而Bavencio (avelumab)， Imfinzi (durvalumab)和Tecentriq (atezolizumab)阻断PD-L1。Yervoy (ipilimumab)阻断CTLA-4, CTLA-4抑制t细胞增殖。
Dana-Farber癌症研究所的Naqash, Talal El Zarif医学博士及其同事在HIV-International (CATCH-IT)联盟中使用检查点抑制剂进行癌症治疗，研究了接受PD-1或PD-L1检查点抑制剂治疗各种晚期或转移性癌症的hiv阳性患者的总体缓解率(肿瘤缩小)和安全性结果。研究人员还比较了hiv阳性和hiv阴性非小细胞肺癌(NSCLC)患者配对组的无进展生存期(癌症恶化前的时间)和总生存期。研究结果在去年的美国临床肿瘤学会和癌症免疫治疗学会年会上部分公布。
主要分析包括2015年1月至2021年10月期间在北美、欧洲和澳大利亚30多个学术医疗中心接受治疗的390名艾滋病毒感染者。大多数(85%)是男性，中位年龄为58岁，略多于一半是白人，约三分之一是黑人，14%是拉丁裔。他们接受抗逆转录病毒治疗(通常是整合酶抑制剂方案)，94%的HIV病毒载量低于400,70%的CD4 t细胞计数至少为200。
参与者患有10多种实体瘤或血癌，最常见的是非小细胞肺癌(29%)、肝癌(11%)、头颈癌(10%)、肛门癌(7%)、黑色素瘤(7%)、小细胞肺癌(6%)和卡波西肉瘤(5%)。大多数患者(70%)单独接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗，其余患者联合化疗(17%)、靶向治疗(6%)或Yervoy。
研究人员发现，非黑色素瘤皮肤癌的总有效率为69%，霍奇金淋巴瘤为67%，卡波西肉瘤为60%，黑色素瘤为47%，非小细胞肺癌为31%，非霍奇金淋巴瘤为29%，小细胞肺癌为19%，肝癌为16%，肛门癌为16%，头颈癌为11%。这些比率与在艾滋病毒阴性人群的研究中看到的比率相当。
检查点抑制剂的一个问题是，除了恢复对癌症的免疫反应外，它们还可以更广泛地释放免疫系统，导致全身器官的炎症。在这项研究中，20%的hiv阳性患者经历了任何级别的免疫相关不良事件，其中包括7.7%的严重事件。
在匹配的NSCLC组中，包括61名HIV阳性和110名HIV阴性患者，HIV感染者和HIV阴性患者的两年无进展生存率分别为17.8%和18.4%，相应的总生存率分别为42.3%和41.5%。hiv阳性组的总体反应率略低(28%对36%)，但差异无统计学意义。免疫相关不良事件发生率相似(20%对22%)，严重事件发生率相似(12%对9%)。
这项研究的规模足够大，可以观察晚期免疫抑制患者的结果。CD4计数低于200的患者总体生存率相当，不良事件发生率略低，这可能是因为免疫系统较弱的患者由于过度活跃的免疫反应而不太可能出现副作用。研究人员得出结论，使用检查点抑制剂任意切断CD4是不合理的。
治疗期间未观察到CD4计数或HIV病毒载量的显著变化。6名在开始使用检查点抑制剂时患有活动性机会性感染的患者没有经历疾病恶化。
检查点抑制剂也被研究作为一种潜在的HIV治疗策略。PD-1抑制靶向HIV和癌症的CD8杀伤T细胞，并且PD-1在失去功能能力的耗尽T细胞上大量表达。一些研究表明，阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用可以恢复hiv特异性CD8细胞的活性，从而导致病毒载量的降低。PD-1在隐藏HIV的CD4辅助性T细胞上大量表达，可能在维持病毒潜伏期中发挥作用。然而，目前的研究无法评估检查点抑制剂对病毒库的影响。
结果证实了一项系统评价和两项小型前瞻性研究的结果，这些研究发现检查点抑制剂对hiv阳性患者是安全的，其反应率与hiv阴性患者一致。
综上所述，这些研究表明，没有理由将艾滋病毒控制良好的人排除在新的癌症疗法的临床试验之外。近年来，美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)、食品和药物管理局(Food and Drug Administration)以及患者权益倡导者一直在努力扩大资格标准，以便让更多同时患有艾滋病等疾病的癌症患者参加试验。
“一般来说，艾滋病毒感染者应该接受与普通人群相同的标准、全剂量癌症治疗，除非有针对艾滋病毒感染者的特定癌症治疗方案的数据，”美国国立卫生研究院的医学博士、公共卫生硕士Kathryn Lurain在随附的评论中写道。“从[PD-1和PD-L1]药物的经验中学习，未来的癌症临床试验应该包括并寻求积极招募艾滋病毒感染者，以便他们能够平等和及时地获得新兴的癌症治疗方法。”
嵌合抗原t细胞疗法，更广为人知的是CAR-T，是另一种免疫疗法，越来越多地用于治疗晚期癌症(尤其是血癌)，但艾滋病毒感染者基本上无法使用。CAR-T使用基因疗法修饰T细胞，帮助它们攻击癌细胞。从患者身上收集T细胞样本，在实验室中进行改造以识别其癌症，并将其注入体内。
虽然CAR-T疗法比检查点抑制剂更困难，需要条件化化疗来杀死患者现有的免疫细胞，为经过修饰的免疫细胞腾出空间，但对艾滋病毒感染者来说是可行的。最近的一项小型研究发现，CAR-T疗法对hiv阳性非霍奇金淋巴瘤患者显示出可接受的安全性和有效性，其结果与hiv阴性患者相当。
与检查点抑制剂一样，CAR-T也被用于艾滋病治疗研究。可以对T细胞进行改造，帮助它们识别艾滋病毒，通过删除病毒进入细胞的受体，使它们抵抗艾滋病毒感染，或者两者兼而有之。
干细胞移植是一个密集和危险的过程，但它可以导致一些晚期血癌患者的长期缓解。在极少数情况下，它还可以治愈艾滋病毒。
一小部分患有危及生命的白血病或淋巴瘤的人在接受了具有罕见突变(CCR5-delta32)的捐赠者的干细胞后，仍然没有感染艾滋病毒，这种突变可以阻止病毒进入细胞。第一个是蒂莫西·雷·布朗(“柏林病人”)，他在2020年因白血病复发去世时，已经13年没有感染艾滋病毒了。马克·弗兰克(“德塞尔多夫病人”)是第五位被治愈的人，在停止抗逆转录病毒治疗四年多后，他没有出现任何感染艾滋病毒的迹象。
干细胞移植对于那些在抗逆转录病毒治疗方面做得很好的健康的艾滋病毒感染者来说太危险了，更不用说太费力和昂贵了，但是从这些病例中吸取的经验教训为寻找更广泛的功能性治愈艾滋病毒提供了线索。
