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大学·问|羊驼体内的纳米抗体,能100%抑制艾滋病病毒?

上传时间:2024-11-21 10:30:00文章来源:南京大学

今年 9 月,南京大学医学院吴稚伟教授、吴喜林研究员助理教授课题组从羊驼体内分离出一种能结合 HIV 病毒受体的抗体,经工程化改造后能 100% 抑制 HIV 病毒。这一发现对推进艾滋病临床治疗具有重大意义。抗体如何完全抑制 HIV 病毒?是否只有从羊驼体内才能分离出这种抗体?一起来听吴稚伟教授的解答。

抗体如何 100% 抑制 HIV 病毒?

吴稚伟教授表示,基于课题组的原创性纳米抗体诱导和工程改造平台,此次得到的纳米抗体,具有非常好的广谱性和中和能力,对病毒来说逃逸并不容易。

HIV 病毒突变速度非常快,逃逸始终是研发药物时面临的重要问题。此次发现的 Nb457 纳米抗体在检测的代表全球 117 株 HIV 假病毒里,能抑制 116 种,广谱性达到 99%。经过 " 乌纱帽 " 工程化构建后,纳米抗体在血液里的半衰期大大提高,更是明显降低了病毒逃逸的可能性,不易产生耐药性。

CD4 分子是 HIV 病毒侵入细胞的重要受体,随着病毒进入细胞基因组进行复制,其数量不断减少,人体免疫系统不断受到损伤。" 我们设想能不能针对 CD4 分子来诱导抗体,阻断病毒和它的受体相互作用,病毒进不去就不会感染细胞。" 吴稚伟教授解释,羊驼或软骨类哺乳动物体内有一类特别的抗体,被称为纳米抗体,课题组针对 CD4 分子设计了诱导办法在羊驼体内进行。

艾滋病治疗药物主要针对病毒感染细胞的四个复制环节来开发,分别是侵入、反转录、整合、分泌蛋白酶,而纳米抗体作用的就是侵入环节。" 当纳米抗体结合到 CD4 分子上面后,会诱导 CD4 分子发生变构,引起整个蛋白结构改变,这使得病毒无法有效地结合上去。" 这就是抗体有非常广谱的作用的原因。

只有在羊驼体内才能分离出这种抗体吗?

吴稚伟教授说,羊驼基本上是唯一可能的选择。" 纳米抗体实际上主要就出现在驼类,还有软骨类的比如说像鲨鱼里面,但我们无法从这个物种上获得抗体。羊驼算是一种比较理想的动物,它的血液量比较大,而且相对来说饲养的要求不是特别高。" 目前,整个技术平台基本上是围绕羊驼的纳米抗体建立的。

抗体治疗 HIV 是否存在安全隐患?

吴稚伟教授表示,安全隐患的确存在,任何生物大分子都要进行安全性评估。但羊驼的抗体和人的抗体差异化比较小,要把羊驼抗体人源化,实际上需要修改的氨基酸不是很多。在研究当中,针对病毒受体 CD4 的纳米抗体,课题组把它经过人源化之后,在动物模型细胞中判定它具有稳定和相对安全的特征。" 当然,抗体必须按照我们国家监管机构像 CFDA 的要求,在猿猴里进行评估,保持严谨性。" 吴稚伟教授说。

距离规模化应用还有多远?

吴稚伟教授表示,要使该抗体成为药物,还有很长的一段路要走。" 艾滋病是一种病毒整合到病人基因组中的疾病,病人用药基本上是采取终身用药的方案,因此药物本身的价格变得十分重要。" 传统上大分子药物价格昂贵,涉及到药物的可及性问题。

因此从健康经济的角度入手,生产药物时需要用低成本的生产手段,把此抗体放在非动物细胞里面,例如放在酵母中,生产抗体的效率较高。此外,酵母的培植不需要动物血清,其安全风险、成本都将大大降低。

吴稚伟教授希望,相关机构未来能够把该抗体生产一克的成本降到一定数值之下,让更多的病人用得起。

此次研究还有什么重要意义?

吴稚伟介绍,在研究创新层面,这次研发出的纳米抗体给研究团队开拓了一个全新的领域。

" 通过这些研究,我们不但获得了纳米抗体,同时可以通过抗体对病毒的致病机制、治疗干预进行一系列研究。" 目前,吴稚伟教授与研究团队已经诱导了将近有 20 个不同的纳米抗体,这些纳米抗体也有针对性地对细胞上不同的分子进行了测试。

此次研究中,研究团队发现 "PD1""PDL1" 作为肿瘤治疗里特别重要的两个免疫调节点,在急性病毒感染中的免疫调节也是上调的。吴稚伟教授表示,免疫调节点上调会导致抑制宿主免疫系统对病毒的攻击。研究团队如果将刺激诱导的纳米抗体结合到相应的免疫调节点,就可以重新激活人体的免疫系统。这就是纳米抗体在研究创新层面的重要意义。

在纳米抗体商业化普及层面,吴稚伟教授表示,通过此次抑制 HIV 病毒抗体的研究,科研团队获得了有潜力值的纳米抗体。未来将考虑把研究出的纳米抗体进一步推向商业性开发,让研究成果真正落地。

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