在大多数HIV感染者中,HIV特异性CD8 T细胞功能失调。然而,长期抗逆转录病毒治疗可能会显著改善这些细胞的抗病毒功能。
在未接受治疗的HIV-1感染者(PLWH)中,只有不到1%的人能实现功能性治愈。这种功能性治愈与HIV特异性CD8 T细胞的存在有关,并可能由此导致,这些细胞能有效杀死被感染的CD4 T细胞。相比之下,在接受抗逆转录病毒治疗(ART)的病情进展者(慢性进展者)中,HIV特异性CD8 T细胞的作用尚不清楚。这些细胞在慢性进展者中的频率较低,且杀死感染细胞的能力也大大降低。在《自然·免疫学》杂志中,White等人展示了长期抗逆转录病毒治疗可显著改善HIV特异性CD8 T细胞的干细胞特性和细胞毒性能力。
作者通过对同一组PLWH进行长达25年的跟踪研究得出了这一结论,该研究始于抗逆转录病毒治疗开始之前(早期阶段),并在中位治疗时间为15年时结束(晚期阶段)。研究人员使用四聚体来识别HIV特异性CD8 T细胞,并使用流式细胞术进行表型分析。在早期未治疗阶段,这些细胞表达了高水平的激活和衰老标志物,如CD38和CD57,以及低水平的共刺激蛋白CD28。这与在未接受治疗的PLWH中描述的HIV特异性CD8 T细胞的免疫衰竭状态相一致。有趣的是,在晚期阶段,HIV特异性CD8 T细胞表达的CD38和CD57水平较低,而CD28水平较高,表明其分化程度较低(图1)
未接受治疗的PLWH中HIV特异性CD8 T细胞的频率相对较高,这些细胞具有高水平的免疫激活和衰竭标志物、低自我更新能力(干细胞特性)和较差的表达细胞溶解蛋白(如穿孔素和颗粒酶B)的能力。在接受ART治疗15年后,尽管频率大大降低,但存在不同的HIV特异性CD8 T细胞克隆型。这些CD8 T细胞的激活和衰老程度较低,干细胞特性程度较高,并且在HIV特异性肽刺激下会表达高水平的穿孔素和颗粒酶B。
研究人员通过对来自两名个体的四聚体阳性细胞进行单细胞转录组分析,证实了这些发现。在早期阶段,两名个体的CD8 T细胞均具有I型干扰素特征,并过表达与抑制途径相关的基因,如PRDM1。相比之下,晚期阶段具有相同抗原特异性的CD8 T细胞则表达了与自我更新相关的基因,如TCF7和IL7R,以及干细胞特性(GZMK)。将这些数据与公开的HIV特异性CD8 T细胞转录组数据集进行比较,结果显示早期阶段的CD8 T细胞特征与慢性进展者中的CD8 T细胞相似,而晚期阶段的CD8 T细胞则更类似于HIV-1感染自然控制者中的CD8 T细胞。此外,与HIV-2自然控制者的HIV特异性CD8 T细胞的转录谱相比,来自长期接受ART治疗的个体的晚期阶段CD8 T细胞与自然控制者的CD8 T细胞聚类相近,并显示出类似的与干细胞特性和自我更新相关的基因过表达模式,如GZMK和TCF7。
作者在转录组分析之后进行了功能研究,分析了慢性进展者和HIV-1感染自然控制者中的两个主要保护相关因素。有趣的是,与来自自然控制者的CD8 T细胞相比,来自长期接受ART治疗的慢性进展者的HIV特异性CD8 T细胞具有相似的穿孔素和颗粒酶B表达水平,并且在肽刺激下显示出相似的增殖水平。
最后,作者通过分析来自单细胞RNA测序数据的TRA(编码TCRα)和TRB(编码TCRβ)基因重排,比较了长期ART治疗早期和晚期阶段四聚体阳性细胞的T细胞受体(TCR)库。他们发现,在所研究的两名个体中,所有三种HIV-1特异性克隆型的库均发生了显著变化。在每种情况下,晚期阶段的主要克隆与早期阶段存在的主要克隆具有不同的α链和β链(图1)。对这些数据的解释之一是,他们在长期ART治疗的早期和晚期阶段观察到的表型和转录组特征差异是由于新克隆的出现,而不是由于随时间推移对现有克隆的重新编程。
White等人的研究表明,在长期ART治疗中,HIV特异性CD8 T细胞库并不是静态的,而是可能被具有更高自我更新能力的克隆所取代。这一发现令人惊讶,因为先前的研究表明,与来自HIV控制者的CD8 T细胞相比,接受ART治疗的慢性进展者中的CD8 T细胞增殖能力降低、细胞毒性颗粒表达减少,并且抑制HIV复制的能力降低。这种差异可能是由于本研究中的参与者接受ART治疗的时间非常长。在这些患者中,随着表达HIV抗原的被感染CD4 T细胞数量在长期内下降,具有高增殖能力的罕见HIV特异性CD8 T细胞克隆可能被选择并最终成为主导。这些发现可能部分解释了研究表明,在接受ART治疗的慢性进展者中,HIV特异性CD8 T细胞可能在体内活跃。其中一项研究记录了长期接受ART治疗的慢性进展者中,具有转录活性基因中整合了前病毒的CD4 T细胞逐渐耗尽的现象。这一现象在自然控制者中也有观察到,可能表明HIV特异性CD8 T细胞积极消除表达病毒抗原的被感染CD4 T细胞。该研究提出的最有趣的问题可能是,来自长期接受ART治疗的慢性进展者的具有干细胞特性和自我更新能力的HIV特异性CD8 T细胞,在体内是否与自然控制者的HIV-1感染CD8 T细胞一样有效。这将对依赖宿主效应细胞消除潜伏期逆转后被感染的CD4 T细胞的HIV治愈策略产生重大影响。需要进一步的研究来验证这一点,但这项令人印象深刻的研究结果为人们带来了乐观的期望。
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