科学会议上艾滋病毒疫苗会议的标题往往集中体现了该领域当前的情绪。多年来，这些会议的标题有时传达出乐观情绪，而在其他时刻则传达了对“回归基础”方法的更可怕的呼吁。
但大多数情况下，在临床试验的一系列令人失望的结果之后，这些会议标题描述了一个处于十字路口的领域。现在情况已不再如此。HIV疫苗领域的研究人员在很大程度上围绕着他们认为实现预防性疫苗所需的条件进行了联合。现在，创新和毅力为人们带来了希望，这可能就是为什么今年第24届逆转录病毒和机会性感染年会（CROI）的主要疫苗会议题为“HIV疫苗之旅：不要停止相信”的原因。
除了巧妙地引用了美国摇滚乐队的热门歌曲外，本次会议的标题还准确地描绘了当今对HIV疫苗开发的态度。在开发专门用于诱导针对该病毒的广泛而有效的抗体反应的候选疫苗方面，有一系列活动和无可辩驳的进展。同时，研究人员正在寻求诱导HIV特异性抗病毒细胞免疫反应的新策略。理想情况下，这两种方法将结合起来，以提供阻断感染的最佳机会。
这项工作的进展和疫苗递送的新方法，所有这些都在CROI上进行了介绍，确实使人们对HIV疫苗研究的信念非常活跃。
击中目标
HIV疫苗免疫原工程的稳步进展正在引起临床评估的激增。弗雷德·哈奇癌症中心（Fred Hutch Cancer Center）高级副总裁兼疫苗和传染病部主任朱莉·麦克拉斯（Julie McElrath）在CROI关于HIV疫苗的全体会议上表示，有超过14项广泛中和抗体（bnAb）候选疫苗的发现医学试验已经在进行或计划于今年开始。这些候选疫苗旨在诱导针对病毒多个易感位点的bnAbs。
其中一些候选药物基于一种称为种系靶向的方法。这种方法模拟了在自然感染中很少发生的bnAb发展过程 - 少数HIV感染者在暴露于不断进化的病毒多年后会产生bnAb反应。
种系靶向是一个多步骤的过程。它从疫苗免疫原开始，该免疫原能够参与我们体内一小部分幼稚 B 细胞，这些细胞具有成为产生 bnAb 的 B 细胞的内在能力，然后使用一系列抗原引导这些 B 细胞通过成熟过程，这是实现这一目标所需的。研究人员将这一逐步过程分为三个阶段：启动阶段，涉及参与幼稚B细胞;牧养或塑造阶段，即这些 B 细胞被鼓励经历几种突变，使免疫反应成熟和多样化;以及精纯阶段，该阶段涉及施用更天然的HIV免疫原，最终导致能够引发bnAb的B细胞的形成。
目前正在研究三种领先的种系靶向方法，旨在诱导靶向病毒上CD4结合位点的bnAb，每种方法在CROI上都有详细讨论。其中之一始于 eOD-GT8-60mer 纳米颗粒抗原，由 IAVI 和 Scripps Research 的 Bill Schief 及其同事开发。在一项名为 IAVI G001 的 1 期试验中，这种 eOD 免疫原成功地引发了免疫反应，在接受候选疫苗的 36 名志愿者中，绝大多数诱导了高频率的靶向 B 细胞。这为该策略建立了重要的临床概念验证。
在两项后续的 1 期研究 IAVI G002 和 IAVI G003 中，研究人员测试了通过 Moderna 的 mRNA 平台技术递送的相同 eOD-GT8-60mer 免疫原。在IAVI G002中，作为序贯免疫策略的一部分，还提供了一种额外的工程免疫原。第二种免疫原 Core-g28-v260mer 也通过 mRNA 递送，旨在引导引发的 B 细胞的早期成熟，使其朝着 bnAb 发育方向发展，即所谓的免疫反应塑造。IAVI G002和G003的结果尚未公布，但阿姆斯特丹大学医学中心教授Rogier Sanders没有参与这些研究，他在CROI报告说，结果令人鼓舞。一整套结果，包括最近在《科学》杂志上讨论的一些疫苗接种者之间的免疫原性数据和皮肤反应信息以及IAVI的声明，将很快公布。
另外两种CD4结合位点种系靶向策略也在推进中。桑德斯、洛克菲勒大学临床研究教授玛丽娜·卡斯基（Marina Caskey）和IAVI的同事正在一系列1期试验中测试另一种名为BG505 SOSIP.664.v4.1-GT1.1的免疫原。该免疫原由康奈尔大学威尔医学院的Sanders和John Moore设计，是2013年首次稳定的天然样三聚体BG505 SOSIP.664的改良种系靶向版本。在第一项试验IAVI C101中，用AS01佐剂测试了这种启动免疫原，根据Sanders在CROI上的演讲，大多数参与者在三次递增剂量后安装了CD4结合位点定向抗体反应，这表明免疫反应的启动是成功的。
在两项名为 IAVI C107 和 IAVI C110 的后续研究中，研究人员正在加强已经接受 BG505 SOSIP.664.v4.1-GT1.1 免疫接种的 IAVI C101 参与者，接种两剂 BG505 SOSIP.664 gp140 候选疫苗和两种佐剂：3M-052 AF 和明矾。这种增强免疫原旨在模仿HIV包膜蛋白的天然三聚体结构，因此更像是一种精加工免疫原，但桑德斯说，他希望这些研究将帮助研究人员确定该方案的最佳塑造免疫原。
在另一项正在进行的1期试验（称为HVTN301）中，美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）和HIV疫苗试验网络正在测试靶向启动免疫原426c的种系。Mod.Core-C4b是由Fred Hutch癌症中心的Leo Stamatatos及其同事开发的一种自组装纳米颗粒，也与3M-052和明矾佐剂一起提供。这种免疫原可以作为单次推注或分次给药（在 17 天内递增剂量的六次免疫接种）。
对这项试验的分析正在进行中，但McElrath和Sanders都表示，免疫原正在诱导所需的前体抗体。McElrath还报告说，分次/递增剂量给药方法似乎比推注给药更能引起更好的反应。这种方法的异源增强研究预计将很快开始。
其他旨在将bnAb诱导到HIV包膜三聚体上其他位点的种系靶向免疫原现在也处于临床试验阶段，包括一项针对V3聚糖的靶向免疫原。
新型免疫策略
随着这些试验的进展，除了免疫原的设计外，研究人员还着眼于几种方法，以改善生发中心的B细胞成熟和增殖过程，这是提高这些方法成功可能性的关键。
麻省理工学院（MIT）生物医学工程教授达雷尔·欧文（Darrell Irvine）在CROI上强调了采用疫苗接种策略的重要性，这些策略可以帮助这些不太常见、亲和力较低的B细胞进入生发中心，在那里它们可以成熟和扩增。他称这是一个“真正具有挑战性的免疫学问题”，但研究人员正在积极寻求解决方案。
其中一些潜在的解决方案已经在临床试验中探索，包括测试新的佐剂，如皂苷/MPLA纳米颗粒（SMNP），或将抗原配制成纳米颗粒，如eOD免疫原。纳米颗粒呈递许多抗原拷贝并触发先天免疫途径，使更多的抗原到达淋巴结。
另一种测试方法是使用延长/递增的免疫原剂量。Irvine说，与单剂量相比，在较长的时间内以逐渐增加的剂量施用相同总剂量的抗原和佐剂可显着改善长寿命生发中心的形成，引用了Shane Crotty及其同事在拉霍亚免疫学研究所，斯克里普斯研究所和IAVI中和抗体中心对非人类灵长类动物的研究。HVTN 301是采用该策略的正在进行的临床试验之一。
欧文还描述了通过单次射击实现类似结果的努力。科罗拉多大学博尔德分校的Robert Garcea教授和Theodore Randolph教授开发了一种喷雾干燥抗原/佐剂制剂以形成玻璃状微粒的方法。然后，这些微粒被涂上多层氧化铝，这些氧化铝被设计成缓慢分解，调节抗原和佐剂的逐渐释放。这种策略可达到与多剂量相同的效果，并且具有热稳定性，无需冷藏。
Garcea，Randolph及其同事已经在用HPV疫苗测试这种方法，Irvine表示，这项技术可能会使复杂的疫苗接种策略（例如HIV可能需要的策略）更加实用。
抗病毒T细胞活性
基于抗体的疫苗可能在当今的HIV疫苗领域占据主导地位，但研究人员也在寻求几种刺激细胞免疫的方法。麦克拉斯在她的全体会议上重点讨论了其中的两个问题。
第一种是减毒活巨细胞病毒载体疫苗。正如之前在IAVI报告中详述的那样，这些候选疫苗似乎通过一种不寻常的途径起作用，经过数十年的临床前研究，现在正在人体的1期临床试验中进行测试。
McElrath强调的另一种方法是由麻省理工学院和哈佛大学拉贡研究所的Gaurav Gaiha及其同事开发的T细胞免疫原。该免疫原是基于在没有抗逆转录病毒治疗的情况下自发控制HIV感染的个体中CD8+ T细胞靶向的HIV关键表位设计的。然后，这些所谓的高度网络化的表位被编码在意大利公司ReiThera开发的大猩猩腺病毒载体（GRAd-HIV）中。该候选药物将在比尔和梅琳达·盖茨基金会的资助下，与IAVI合作进行1期人体临床试验。
持续的挑战
在取得这些进展的同时，仍面临许多挑战。在演讲结束时，McElrath指出了其中的一些问题，包括加快生产用于临床试验的安全疫苗设计，选择中间和最终疫苗免疫原以诱导血清中成熟的HIV特异性广泛中和抗体，确定疫苗方法的最佳组合以诱导bnAb和HIV特异性T细胞反应，并保持监测以确保免疫原设计工作与病毒进化保持同步。
最后，McElrath指出了另一个挑战，它预示着前方的漫长道路，也许比其他所有挑战都更清楚 - 需要激励年轻研究人员应对艾滋病毒疫苗挑战，并确保获得资金以在这项工作中取得成功。换句话说，向资助者和下一代科学家传达的信息是：不要停止相信。