波士顿社区资源倡议的 Amy Colson 博士在媒体简报会上强调：“口服治疗方案已经彻底改变了 HIV 治疗的面貌，但每日服药对许多患者而言仍是一大挑战。更长效的治疗选择不仅能够减轻患者每日服药的负担，还可能提升治疗依从性，优化病毒学控制，并降低新感染的风险。”
Gilead Sciences 研发的 Lenacapavir 是首款 HIV 衣壳抑制剂，其独特的作用机制使其即便面对对其他抗逆转录病毒类药物产生耐药性的病毒，依然保持有效。2022 年，一种每年两次注射的 Lenacapavir 配方（Sunlenca）获批，用于治疗多药耐药的 HIV 患者。Gilead 还推出了一种 300mg 的 Lenacapavir 药片，作为初始负荷剂量，用于在注射治疗间断时的临时过渡。
Islatravir（亦称 EFdA 或 MK-8591）是 Merck 研发的首创核苷逆转录酶转位抑制剂。其在体内具有长半衰期，成为长效 HIV 治疗和预防的理想候选药物。与 NNRTI doravirine（Pifeltro）联合使用时，Islatravir 在未接受过治疗的患者中表现出良好的活性，并在转换自其他口服治疗方案的患者中维持了病毒抑制。
由于 doravirine 不适合长效治疗方案，Merck 将 Islatravir 与实验性的 NNRTI MK-8507 结合，开发出一种每周一次的治疗方案。2021 年，Merck 与 Gilead 合作启动了一项每周一次的 Islatravir 加 Lenacapavir 的研究。然而，同年晚些时候，美国食品药品监督管理局（FDA）在治疗试验中观察到 HIV 阳性参与者的 CD4 T 细胞计数下降，以及在暴露前预防（PrEP）研究中 HIV 阴性志愿者的总淋巴细胞计数下降后，对 Islatravir 实施了临床暂停。
尽管如此，Merck 并未放弃对 Islatravir 的研究。公司科学家进行了深入分析，以更准确地理解问题所在，最终确定试验中使用的剂量过高。在降低剂量后，参与者的 CD4 细胞和总淋巴细胞数量与接受标准治疗或安慰剂的患者相当。FDA 随后解除了暂停，Merck 启动了新的研究，测试与 doravirine 联合使用的较低每日剂量的 Islatravir，并与 Gilead 重启了使用较低每周剂量的 Islatravir 加 Lenacapavir 的试验。
现在，该试验的初步结果已经揭晓。
这项开放标签的二期研究（NCT05052996）招募了 104 名病毒载量被抑制（少于 50 拷贝）的成年人，他们每日服用 Biktarvy，未有病毒学失败的历史，CD4 计数至少为 350，总淋巴细胞计数至少为 900。由于这两种药物对乙型肝炎病毒无活性，乙型肝炎患者被排除在外。参与者年龄中位数为 40 岁，其中 18% 为女性。研究人群具有多样性：50% 白人，36% 黑人，29% 拉丁裔，以及 7% 亚洲人、美洲原住民或太平洋岛民。
研究参与者被随机分配，一组继续每日服用 Biktarvy，另一组则转换为每周一次服用 2mg Islatravir 加 300mg Lenacapavir 药片。
在 24 周的研究中，Islatravir 加 Lenacapavir 显示出“高效且耐受性良好”，Colson 向记者报告。两组的大多数参与者都维持了病毒抑制。
在 Islatravir 加 Lenacapavir 组中，只有一人（1.9%）在 24 周时病毒载量超过 50 拷贝，但他在 30 周时达到了病毒抑制。Biktarvy 组在 24 周时没有人的病毒载量可检测。在排除了五名数据缺失的参与者后，两组的病毒抑制率相同（94.2%）。研究将继续进行至 48 周。
两种治疗方案均显示出良好的安全性和耐受性。对 CD4 细胞和总淋巴细胞的密切监测未发现临床显著的下降，且两组之间无差异。与治疗相关的不良事件在 Islatravir 加 Lenacapavir 组中更为常见（17.3% 对比 5.8%），但所有事件均为轻度至中度。该组最常见的副作用为口干和恶心。两人因与治疗无关的不良事件而停止用药。Colson 指出，研究团队希望在决定后续步骤之前，能看到 48 周的安全数据。
基于这些发现，Colson 得出结论，Islatravir 加 Lenacapavir “有潜力成为首个每周一次口服的完整 HIV 治疗方案”。
参考来源：Colson A et al. Efficacy and safety of weekly islatravir plus lenacapavir in PWH at 24 weeks: A phase II study. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, abstract 208, 2024.
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