HIV治疗：令人生畏的问题规模
上传时间：2024-02-25 16:50:12文章来源：优艾课堂
HIV-1 感染的联合抗逆转录病毒治疗 （ART） 可降低血浆病毒水平，使病毒血症的临床检测结果为阴性。由于剂量-反应关系和药物协同作用方面存在意想不到的合作作用，ART 可完全抑制新的感染事件，从而阻止病毒进化和疾病进展 。
然而，由于 HIV-1 的持续储存库，ART 无法治愈，即使使用最佳 ART，其半衰期也足以保证终生持久性。在数周内，抗逆转录病毒治疗的中断会导致病毒血症反弹，随后疾病进展为致命的免疫缺陷。
因此，终身抗逆转录病毒治疗是必要的。在 20 多岁时感染 HIV-1 的人需要接受多种抗逆转录病毒药物的连续治疗 50 至 60 年。围产期感染的儿童将面临终生的治疗。因此，迫切需要一种治疗方法，从实际意义上讲，这相当于防止抗逆转录病毒治疗中断后的病毒反弹。
储存库主要由静息记忆 CD4 T 细胞组成，这些 T 细胞携带转录沉默的前病毒，不受 ART 或免疫应答的影响 。尽管中枢神经系统和其他部位可能存在其他储存库，但静息 CD4 T 细胞中的储存库在所有 HIV 感染者的血液样本中都很容易得到证明，并为 HIV-1 持续存在的特征提供了简单、连贯的解释：数十年的稳定性、在组织中的广泛分布、潜伏期和克隆性。潜伏库的建立必须在淋巴细胞在静息状态和激活状态之间进行基本转变的背景下理解。与抗原的相遇驱动静息的 CD4 T 细胞转化为淋巴母细胞，淋巴母细胞增殖并分化为效应细胞。这种原始细胞转化涉及大小和代谢活性的显著增加、基因表达的广泛变化以及进入细胞周期。在免疫反应结束时，大多数活化的细胞死亡，但一部分细胞存活下来并恢复到长寿记忆细胞的静止状态。
HIV-1 启动子包含活化依赖性宿主转录因子活化 T 细胞核因子 （NFAT） 和核因子 κB （NF-κB） 的保守结合位点，表明 HIV-1 和相关病毒进化为在活化的 CD4 T 细胞中复制，这些细胞在生物合成上能够产生病毒粒子。大多数受感染的淋巴母细胞会很快死亡，但在产生足够的病毒来维持感染之前不会死亡。One 模型表明，当活化的细胞在过渡到不允许病毒基因表达的静息记忆状态时被感染时，可能会建立潜伏感染状态，这部分是由于 NFAT 和 NF-κB 的隔离。然后，这些细胞通过维持免疫记忆的正常机制持续存在。在这个模型中，HIV-1潜伏期是正常免疫生理学的结果。随后的细胞活化可诱导潜伏前病毒，如果抗逆转录病毒治疗被中断，则会导致病毒血症反弹。
少数接受供体纯合造血干细胞移植 （HSCT） 治疗 HIV-1 共受体 C-C 趋化因子受体 5 型 （CCR5） 缺失的患者已实现治愈。造血干细胞移植的死亡率很高，只有在需要治疗致命的恶性肿瘤时才能进行。在报道的 HIV-1 治愈病例中，宿主来源的免疫细胞（包括潜伏感染的细胞）通过预处理方案和移植物抗宿主病 （GVHD） 以不依赖病毒的方式被消除，这两者共同会导致宿主白细胞几乎完全被 HIV-1 抗性供体细胞取代。任何幸存的受感染宿主细胞释放的病毒都不能在构成重组免疫系统的HIV-1抗性供体来源细胞中复制。
在HIV-1感染者中，3例有趣但不成功的HSCT病例使用了野生型CCR5供体。移植后继续抗逆转录病毒治疗数年，以防止供体细胞感染HIV-1。重建后，宿主免疫细胞的水平为≤0.001%。这是感染细胞减少 100,000 倍，假设潜伏感染的宿主细胞被消除到与未感染宿主细胞相同的程度。感染细胞的检测结果为阴性，并进行了分析处理中断（ATI）。最初，病毒血症仍然无法检测到，但在 ATI 后 2.8、7.4 和 7.9 个月，这三名接受者观察到突然呈指数反弹。在这些时间间隔内，由于没有抗逆转录病毒治疗和GVHD消除宿主淋巴细胞，几乎没有什么可以阻止病毒复制。延迟反弹的最简单解释是少数潜伏感染的宿主细胞的持续存在，其中一个最终被激活。反弹病毒是单系的，这与单个潜伏感染细胞的再激活一致。这些病例说明了排除治愈的根本问题：HIV-1可以在潜伏状态下持续很长时间，然后单个细胞可以引起指数反弹。储库减少会延迟反弹，但只有HIV-1感染细胞中的多对数减少才会产生具有临床意义的延迟。在感染后立即开始抗逆转录病毒治疗（ART的病例，导致非常小的储层）和反弹的数学模型也得出了相同的结论。
这些考虑促使人们重新评估通过减少储存库来实现固化的可能性。为此，必须在对数尺度上考虑储存库大小，这是肿瘤学家看待肿瘤负荷的方式。癌症化疗可以减少许多对数的肿瘤负荷，提供缓解，其长度通常与化疗引起的对数减少成正比。然而，对于 HIV-1，治疗中断后病毒反弹的时间与干预引起的储存库大小的对数减少之间存在更复杂和更不利的关系。如果停止抗逆转录病毒治疗，当来自储库的单个细胞被激活时，病毒会迅速反弹。
在抗逆转录病毒治疗期间，来自储库的多个最近激活的细胞同时产生病毒，从而产生微量的残留病毒血症，可通过超灵敏测定法检测（通常每毫升血浆 ~1 个 HIV-1 RNA 拷贝）。ATI 后反弹的时间是最近激活的 CD4 T 细胞释放的具有复制能力的病毒呈指数复制所需的时间，这会将病毒血症从该痕量水平增加到典型的 ART 前设定点水平 10,000 至 100,000 拷贝/ml。这通常只需要 ART 中断后的几周。只有当储存库减少到导致病毒产生的活化是一个孤立的事件，与下一个相关活化事件相隔很长的时间间隔时，才会发生长时间的反弹延迟。长期延迟涉及从限制增长的制度转变为限制激活的制度。这需要在储层中进行多次减少。建模研究表明，平均而言，需要减少 2000 倍才能将反弹延迟 1 年。然而，HSCT案例表明，可能需要更大的削减才能实现实质性的延误。
迄今为止，除了HSCT之外，没有其他干预措施令人信服地减少了储层，并且储层的基本生物学混淆了产生多对数减少的尝试。HIV-1潜伏期是正常免疫系统生理学的结果，因此比异常过程（例如肿瘤细胞不受控制的增殖）更难靶向。潜伏感染细胞中病毒基因表达的缺失增加了巨大的额外复杂性。尽管肿瘤负荷的大幅降低可能有助于残留肿瘤细胞的免疫清除，但对于HIV-1感染细胞的潜伏库来说，情况并非如此。免疫系统无法检测到受感染的细胞，除非潜伏期被逆转。此外，尽管用免疫检查点阻断抗体克服疲惫已经大大改善了癌症治疗，但它不允许识别潜伏感染的细胞。此外，静息CD4 T细胞的正常生物学特性使它们比转移性癌细胞具有更广泛的组织分布。为了促进罕见的抗原特异性 T 细胞与呈递相关抗原的树突状细胞之间的相遇，静息 T 细胞不断通过次级淋巴器官再循环，从而广泛分布于全身 。最后，携带潜伏性 HIV-1 的细胞可以作为正常 T 细胞对抗原反应的一部分进行广泛增殖，最近的研究表明，由于感染的细胞增殖，在接受 ART 治疗超过二十年的人群中，潜伏感染细胞的频率可能会缓慢增加 （10).因此，该库由广泛分布的移动细胞组成，这些细胞对免疫系统不可见并且能够增殖。
最常讨论的治疗策略设想通过使用潜伏期逆转剂 （LRA） 诱导病毒基因表达来克服潜伏期问题，以允许免疫效应细胞杀死受感染的细胞。这种“击杀”战略最困难的方面是确定有效的上帝抵抗军。同样，这个问题与T细胞生物学有关。HIV-1 进化为在活化的 CD4 T 细胞中复制，这些 T 细胞的转录环境与携带潜伏前病毒的静息细胞截然不同。潜伏期可以通过全局 T 细胞活化来逆转，但这会导致不可接受的毒性。毫不奇怪，找到一种方法在没有细胞激活的情况下打开单个激活依赖性启动子（HIV-1长末端重复序列）已被证明是困难的。在体外或离体研究中具有最大活性的 LRA 激活了 T 细胞受体下游的通路，但对毒性的担忧仍然存在。重要的是，尽管具有重大毒性的方案可以证明癌症治疗是合理的，但鉴于终身抗逆转录病毒治疗的可用替代方案，HIV-1 治愈并非如此。
另一个主要问题是，即使T细胞完全激活，对随机特征知之甚少也限制了前病毒诱导。只有少数具有复制能力的前病毒是由一轮全局 T 细胞活化诱导的;其余的细胞增殖并保留在随后的激活事件后产生病毒的能力。对于不诱导 T 细胞活化的 LRA，诱导的前病毒比例可能更低，从而更难实现必要的多对数减少。即使可以找到一种方法来安全地诱导所有具有复制能力的前病毒，也必须确保所有受感染的细胞都被杀死，这是一个被免疫衰竭和病毒逃逸突变所混淆的问题。其他专注于切除潜伏前病毒或使其永久沉默的策略也面临着与产生治愈所需的效果规模相关的类似问题。
减少病毒库的另一种方法，称为“功能性治疗”，涉及诱导免疫反应，以控制病毒复制，从而通过临床检测仍然无法检测到病毒血症。在这种情况下，即使宿主持续存在，疾病进展和病毒传播也不太可能。免疫控制的先例来自罕见的个体 （1/300），他们自发控制 HIV-1 复制而不使用 ART。大量研究表明，控制最有可能是由 HIV-1 特异性溶细胞性 T 淋巴细胞介导的。不幸的是，目前还不可能使用治疗性疫苗在大多数HIV-1感染者中诱导这种程度的控制。针对 HIV-1 包膜蛋白的广泛中和抗体 （bNAbs） 可延迟反弹，并有助于降低敏感病毒受体的反弹后病毒血症水平，尽管观察到的一些影响可能与微量残留水平的 bNAbs 直接中和有关。同样重要的是要注意，自体中和抗体应答可以防止潜伏库中大量但可变部分的 HIV-1 变体的生长。总之，这些结果表明，防止病毒反弹并从而实现功能性治愈可能取决于增强病毒特异性体液免疫以覆盖所有宿主变体。尽管休克和杀伤策略不太可能产生治愈所需的储库减少程度，但储库减少将促进免疫控制，因此这些策略可能是基于免疫的治疗工作的有用辅助手段。
