随着基因治疗研究的不断进步以及更多试验对潜在新疗法的研究展开，治愈HIV-1变得更加可行。Excision BioTherapeutics 的 EBT-101 是开发治疗 HIV-1 新型疗法的领先者中的一种方法。
EBT-101使用CRISPR/Cas9系统，该系统最近得到FDA批准，并获得FDA批准的Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的exagamglogene autotemcel，其使用相同的基因编辑机制。[1]
Exa-cel 是一种在回输前使用 CRISPR/Cas9 进行编辑的自体细胞疗法。EBT-101是一种基于CRISPR的多重体内基因编辑疗法，通过腺相关病毒（AAV）传递CRISPR/Cas9和双引导RNA，靶向HIV基因组中的3个位点进行切除，目的是最大限度地减少病毒逃逸。
“在与一些临床医生交谈后，他们意识到世界上只有少数人的艾滋病毒被治愈，因此他们了解这种疗法的变革性本质。我们相信，该试验将为艾滋病毒感染者的潜在功能性治愈之路提供重要信息，并满足高度未满足的医疗需求。Excision BioTherapeutics 首席科学官 TJ Cradick 博士说：“我们拥有这种针对传染病的突破性疗法，真是令人兴奋。”
EBT-101 正在一项开放标签、多中心、1/2 期临床试验 ( NCT05144386 ) 中进行评估，该试验计划招募 9 名年龄在 18 至 60 岁之间、有慢性 HIV-1 感染记录的男性患者。参与者必须通过抗逆转录病毒治疗 (ART) 进行稳定的 HIV 抑制，且 CD4+ T 细胞计数高于 500 个细胞/mcL 至少 1 年，且抗 AAV9 中和抗体滴度较低。患者体重必须在 45 至 90 公斤（含）之间，并接种脑膜炎奈瑟菌和 SARS-CoV-2 疫苗。
过去 5 年内对 2 类或更多类别 ART 产生耐药性、过去 2 年内由于病毒学失败导致 ART 发生超过 1 次改变、接受长效注射 ART 且具有抗 AAV9 中和抗体的患者滴度大于 1:20 的将被排除在研究之外。过去2年内有HIV痴呆或HIV相关心脏病、HIV相关肾病且肾功能异常或HIV相关机会性感染病史的患者也将被排除。其他排除标准与过去的治疗和健康状况有关。
参与者在静脉内 (IV) EBT-101 给药前 24 小时开始接受为期 7 天的地塞米松免疫抑制，注射 3 种剂量水平中的一种，具体取决于他们的队列。他们将在治疗后进行长达 48 周的随访，并在第 12 周开始的分析治疗中断中评估 ART 后的持续病毒抑制情况，每周评估不良事件、HIV 病毒反弹和 CD4+ T 细胞计数的变化。还将评估生物分布、药效学和功效的其他指标。
该研究正在美国多个地点进行，预计将于 2025 年 3 月完成。参与者还将参加一项长期随访研究 ( NCT05143307 )，该研究将跟踪他们长达 15 年。
该试验于 2022 年 9 月对第一位患者进行给药，并于 2023 年 7 月获得 FDA 的快速通道指定。[2,3]该试验的最新数据（关于前 3 名接受治疗的患者）于 2023 年 10 月在欧洲癌症协会发布基因与细胞治疗 (ESGCT) 会议。[4]
这些参与者在 A 组中接受第一剂量水平的治疗，没有出现严重的不良反应 (AE) 或剂量限制性毒性。有 4 例轻度 AE 可能或肯定与 EBT-101 有关，无需干预即可解决，还有 12 例轻度 AE。静脉注射期间没有出现输注相关反应或停药，也没有补体介导的毒性。两名参与者出现短暂且可逆的转氨酶升高。4 周后，每位外周暴露参与者的血液中都可检测到 EBT-101。没有证据表明基因载体脱落在与男性生殖功能相关的两个组织区室中水平传播。 Excision 计划在 2023 年第四季度将剂量升级至 3.0 x 10 12 vg/kg，更多数据将于 2024 年公布。
“治愈艾滋病毒的一个主要障碍是病毒潜伏期，病毒潜伏期被定义为具有复制能力的整合原病毒 DNA 的持续存在。尽管抗逆转录病毒疗法可以有效抑制病毒复制并防止疾病进展为艾滋病，但长期抗逆转录病毒治疗并不能消除潜伏的艾滋病毒，并且接受抑制性抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者会产生显着的与抗逆转录病毒疗法相关的副作用以及与艾滋病无关的合并症和恶性肿瘤。”圣路易斯华盛顿大学医学院传染病临床研究部医学教授兼医学主任 Rachel M. Presti 博士在 ESGCT 上介绍这些数据时说道。[4]
参考来源：
\1. FDA approves first gene therapies to treat patients with sickle cell disease. News release. FDA. December 7, 2023. Accessed December 18, 2023. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
\2. Excision Biotherapeutics doses first participant in EBT-101 phase 1/2 trial evaluating EBT-101 as a potential cure for HIV. News release. GlobeNewswire. September 15, 2022. Accessed December 18, 2023. https://www.globenewswire.com/news-release/2022/09/15/2516733/0/en/Excision-BioTherapeutics-Doses-First-Participant-in-EBT-101-Phase-1-2-Trial-Evaluating-EBT-101-as-a-Potential-Cure-for-HIV.html
\3. Excision BioTherapeutics receives FDA fast track designation for EBT-101, a first-in-class CRISPR-based gene therapy candidate to functionally cure HIV-1. News release. Yahoo Finance. July 20, 2023. Accessed December 18 , 2023. https://finance.yahoo.com/news/excision-biotherapeutics-receives-fda-fast-110000749.html
\4. Presti R, Baxter J, Sivapalasingam S, Gordon J, Gordon TJ, Kennedy WP. First-in-human trial of systemic CRISPR-Cas9 multiplex gene therapy for functional cure of HIV. Presented at: 30th Annual ESGCT Congress; October 24-27, 2023; Brussels, Belgium.