研究人员一直在尝试开发每次剂量可以持续数周、数月甚至数年的抗逆转录病毒药物。人们认为，这种长效疗法最终可能会取代当今大多数艾滋病毒感染者每天服用的药物。
正如南非艾滋病研究中心（CAPRISA）临床药理学家、首席研究员和科学家 Anushka Naidoo 博士指出的那样，迄今为止，已有三种此类长效艾滋病药物进入市场。它们是注射剂卡博特韦 (CAB-LA) 和利匹韦林 (RPV-LA) 以及达匹韦林阴道环 (DPV-VR)。其中，迄今为止，只有 CAB-LA（两个月一次）和 DPV-VR（每月一次）已获得南非卫生产品监管局 (SAHPRA) 的批准用于艾滋病毒预防。CAB-LA 和 RPV-LA 已在美国被批准用于 HIV 治疗，但尚未获得 SAHPRA 批准。
长效制剂如何起作用？
自由州大学病毒学家和讲师 Sindiswa Maphumulo 博士说，设计长效制剂是一个非常复杂且昂贵的过程。她解释说，在设计任何药物时，无论是长效药物还是非长效药物，需要考虑两件事——药效动力学和药代动力学。基本上，她说，药代动力学指的是人体对这种药物的反应，而药效动力学指的是药物对人体的作用。
“所以，一旦你给人体注射了这种药物，你必须知道人体会对这种药物做出何种反应，同样，一旦这种药物被注入人体，它会对人体产生什么作用，”她说。对于长效药物来说，需要测定药物的半衰期（药物在体内停留的时间），以便正确地安排用药时间。研究不同人群来确定个体对药物的反应也是必不可少的。
“你需要确保特定药物能稳定释放，这取决于你选择的药物类别，因为不同类别的药物针对的是艾滋病毒的不同靶点，”她补充道。
Naidoo说：“长效药物输送制剂能够在数天、数周、数月甚至数年时间里单次用药后，实现药物的缓慢释放，并可以维持稳定的药物动力学特征。”
Naidoo表示，长效药物之所以如此设计，是为了在体内形成“药物库”，无论是通过药物释放的方式，还是通过设计含有药物的装置来缓慢释放药物。实现这一目标的方法有几种，包括长效注射剂、植入物、输液泵和贴片。例如，长效注射剂和植入物已在南非广泛用作避孕药。
对于艾滋病毒来说，这意味着抗逆转录病毒药物可以储存在体内并缓慢吸收，或者储存在放置在体内的装置中，该装置可随着时间的推移释放恒定的药物水平。例如，“长效注射剂通常与口服药片相同，但注射后可使药物缓慢释放到血液中，持续时间更长，”Naidoo说。
CAB-LA如何工作
Maphumulo解释说，CAB-LA和DPV-VR属于不同的药物类别，针对人体内HIV病毒复制周期的不同阶段。Cabotegravir是一种整合酶链转移抑制剂（INSTI），也就是说，它针对的是允许HIV将自己整合到细胞DNA中的整合酶。
Naidoo说：“Cabotegravir具有独特的物理化学和药代动力学特性，允许其以口服片剂的形式每天给药，也可以作为长效纳米悬浮剂每几个月进行一次肌内注射。”
“Cabotegravir LA是由cabotegravir的游离酸形式制成，具有低水溶性、长半衰期和高抗病毒效力，”在CAPRISA工作的研究员兼博士生Emmanuella Chinonso Osuala说。
她解释说，这种药物的特性使其适合所谓的纳米悬浮剂给药系统，并允许在很小的体积内含有高浓度的药物，可以通过肌内注射给药。这是通过称为湿珠研磨的过程制造cabotegravir来完成的，形成纳米晶体-大小约为200nm。这些具有大的表面积，允许“随着时间的推移更慢和控制的药物释放”。
“由于从悬浮液中晶体溶解得很慢，药物在几个月内从注射用悬浮液中释放出来，”Osuala解释道。
DPV-VR如何工作
Naidoo解释说，DPV-VR是一种由“柔性硅胶聚合物”制成的环形，含有药物dapivirine，这种药物在一个月内缓慢释放，可以由使用者自己更换。目前还在开发一种三个月的环。
“这种环将dapivirine直接递送到潜在感染部位，全身暴露量低（它在阴道的作用部位起作用，并没有大量释放到血液循环中），从而可以最大限度地减少副作用……并降低感染HIV（药物）耐药性的风险，”她说。
Maphumulo介绍说，dapivirine属于一类名为非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）的药物，这类药物会阻断HIV病毒上的逆转录酶酶，该酶可将HIV病毒转录为DNA，这是HIV进入人类细胞核并在那里复制所需要的转录。
长效治疗法
长效形式的cabotegravir和dapivirine显然是有用的，但它们远非最广泛使用的抗逆转录病毒药物（ARVs）。今天南非的大多数艾滋病毒治疗是三种药物的组合，其中最重要的是dolutegravir。今年早些时候，我们报道了该国超过470万人在过去五年中开始或转而使用基于dolutegravir的艾滋病毒治疗。
一组研究人员正试图开发这些常用ARVs的长效制剂。他们使用所谓的药物组合纳米颗粒（DcNP）技术，开发了一种长效制剂，其中包含十种ARV药物，拉米夫定和多替拉韦（LA-TLD），这种制剂有望每月注射一次。在今年在澳大利亚举行的国际艾滋病协会（IAS）会议上公布并在杂志上发表的早期发现表明，该制剂可在非人类灵长类动物中达到足够高的药物浓度，以便每月给药一次。
美国华盛顿大学生物医学科学和药理学专家、该研究负责人Rodney Ho博士说，这项研究旨在解决一个看似无法解决的问题。
“我们能否使三种不相容的口服抗病毒药物——替诺福韦、拉米夫定（水溶性）和多替拉韦（油溶性和水不溶性）——相容，并创造一种长效的注射药物组合产品呢？通过创造性和努力，我们的团队终于找到了实现这一目标的方法，”他说。
他解释说，这三种药物被绑定到脂质（脂肪）纳米颗粒上，使用DcNP技术稳定它们，使药物组合不会立即在注射部位释放。相反，这些药物被身体的淋巴和淋巴结摄取，这使得药物能够在作为HIV病毒宿主的细胞内代谢，然后被血液吸收。
“由于这种设计，LA-TLD现已提供数据证明，我们能够提供必要的长效药物特征，同时实现在细胞和组织中长期的目标药物暴露，”何博士说。
“这些结果证实，以前认为不可能的稳定且可扩展的长效产品现已证明是可能的。这种新型LA-TLD产品可通过皮下注射给药，并在数小时内达到治疗药物水平（而不是需要数天的CABENUVA-LA-CAB和LA-RPV作为HIV治疗）。因此，可能不需要两个月的口服引导剂量，”他说。
长效制剂面临的挑战
Osuala说，长效制剂有几个科学挑战。这包括确保药物在长期释放时保持稳定；维持持续的药物释放；以及产品中使用的材料的生物相容性。其他挑战包括药物效力问题，因为配方所需的药物量取决于其效力；以及配方成本和获取途径，因为目前开发制造这些产品的成本较高，可能会阻碍其在低收入和中等收入国家（LMIC）的普及。
Naidoo表示，进一步的挑战包括，如果长效注射剂出现不良反应，“人们不能像每天服用药片那样简单地停止服用药物”，因为药物会继续释放到体内。减少这种风险的一种方法是进行口服导入期，即将准备注射的cabotegravir和rilpivirine等药物以药片形式服用四周，如果出现过敏、过敏或严重副作用等不良反应，可以停止服用。
Naidoo说，其他挑战包括一些长效制剂和注射剂的冷链储存要求，“这在LMIC环境中可能是一个挑战，因此需要不需要冷链储存的制剂。”
“长效注射剂的开发是一个复杂、耗时且成本高昂的过程。长效注射剂开发面临的挑战之一是可用的‘聚合物’和‘赋形剂’（用于配制长效注射剂的材料）选择有限。因此，一些创新型公司开发专有赋形剂用于长效注射剂的开发，这可能会延迟通用长效注射产品的开发，”她补充道。