在过去的十年中，肠道微生物群已经引起了广泛的科学关注。最近的研究表明，我们肠道中的细菌和其他微生物在免疫、代谢、消化和对抗试图侵入我们身体的“坏细菌”方面所发挥的重要作用。
然而，由安吉拉·瓦尔博士、巴尔弗·萨托尔博士、J·维克托·加西亚博士和UNC医学院同事等发表在《自然生物技术》杂志上的新研究表明，微生物群可能并不总是能够保护人类免受病原体的侵害。
研究人员使用了一种无微生物（无菌）的独特动物模型，首次表明微生物群对EB病毒（EBV）和人类免疫缺陷病毒-1（HIV）感染的获得和疾病过程具有重要影响。
“这些发现提供了第一个直接证据，证明肠道常驻微生物群可以对两种不同的人类特异性病原体的感染和病理学产生显著影响，”UNC医学院医学系传染病科的助理教授瓦尔说。
这项研究是通过与UNC国际转化科学促进中心和UNC医学院胃肠病学和肝病学部门的科学家合作进行的。为了进行这项发现，瓦尔和加西亚需要创建一个“人源化”的小鼠模型，该模型模仿人类的免疫系统以进行他们的研究。一旦暴露在病毒中，人源化模型可以像人类一样复制病毒，并可用于研究。但研究人员需要更进一步。瓦尔和加西亚需要将传统的人源化小鼠模型与没有微生物群（无菌）的模型进行比较。这意味着他们需要创建第一种既人源化又无菌的小鼠模型。瓦尔是开发人体病原体体内模型的专家，而前UNC研究生摩根·查特豪斯博士需要找到一种方法，在使动物人源化的同时，防止它们遇到任何细菌，包括生活在我们的食物、皮肤、空气或外部环境中的任何细菌。为了做到这一点，他们使用了一个定制的外科隔离室，这本质上是一个“巨大的无菌泡沫”，配有专门的手套隔箱和显微镜。“这是前所未有的，”瓦尔说，他也是UNC国际转化科学促进中心的助理主任。“我们使小鼠人源化，并在严格的无菌条件下进行了病毒暴露实验。从技术上讲，这是一项非常具有挑战性的工作。”HIV是一种逆转录病毒，主要感染人类CD4+T细胞，主要通过胃肠道感染。例如，男男性行为者通过直肠感染HIV的比例占新发感染的一半以上。母乳喂养是一种通过口腔接触传播HIV给婴儿的例子。
共同第一作者、博士生姚文波发现，与无菌动物相比，动物体移植常驻菌群的直肠HIV感染率提高了200%。同样，与无菌动物相比，动物体移植常驻菌群的口腔HIV感染率提高了300%。研究人员还注意到，与无菌小鼠相比，动物体移植常驻菌群可使HIV-RNA水平提高34倍，组织中提高1000倍以上。
共同作者、医学博士萨托尔是消化内科和肝病学部以及微生物学和免疫学系的杰出教授，他说他们的创新性HIV研究结果最终可以作为其他医生和研究人员开发新的临床方法和治疗的基础。“这些发现开启了一扇全新的门，”萨托尔说，他也是国家啮齿动物资源中心的负责人。“我们能否通过减少可能增加艾滋病毒感染扩增的细菌、真菌和病毒，来改变肠道菌群呢？或者相反，我们也可以帮助患者建立起能够防止艾滋病毒感染扩增的微生物，并与抗病毒药物协同作用，清除艾滋病毒。”
研究人员随后对有菌和无菌动物进行了比较，结果显示，肠道菌群的存在增加了CCR5+CD4+T细胞出现的频率，这是艾滋病毒感染整个肠道的主要目标。研究结果表明，至少有一部分原因在于，在经口或直肠接触艾滋病毒后，目标细胞的密度增加，导致艾滋病毒感染和复制的风险增加。
“这是一个具有重大意义的发现，”瓦尔说。“每个人的肠道内都有独特的微生物群落。在未来，评估个体之间这种多样性如何影响他们感染艾滋病毒的风险以及随后的疾病进程将非常重要。”
EB病毒的发现也很重要。EB病毒是一种DNA疱疹病毒，可感染B细胞并可引起单核细胞增多症。几乎95%的成年人患有EBV潜伏感染，但对于一些免疫系统受损的人来说，EBV感染会影响某些类型癌症的发展，例如霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，伯基特淋巴瘤和鼻咽癌。
瓦尔和加西亚发现，暴露于EBV的具有正常微生物组的小鼠在各种器官中发展出大的肿瘤，包括脾脏，肝脏，肾脏和胃。这些肿瘤在感染EBV的无菌小鼠中几乎不存在。未来的研究将需要评估在存在常驻微生物群的情况下增强EBV感染和肿瘤发生的可能机制。
“我们有两种在每一种可能方面都不同的病毒，”卡茄说。“它们感染的细胞类型、引起的疾病类型、病毒类型完全不同。然而，微生物群加剧了每种病毒引起的疾病。”卡茄是转化科学促进中心的主任、Oliver Smithies研究员、医学院和微生物学与免疫学系的教授。研究人员现在将尝试确定决定微生物组是否在全身持续性HIV和EBV感染中起作用的因素，并弄清楚微生物组是否还会影响其他人类特异性病原体。
更具体地说，瓦尔、加西亚和萨托尔想了解微生物组是如何促进HIV和EBV感染的。他们还想要识别哪些特定的微生物菌株正在增强病毒的复制和引起疾病的能力，尤其是哪些菌株正在保护宿主免受病毒的侵袭。萨托尔特别想了解肠道微生物组是否也会影响单纯疱疹病毒、带状疱疹和其他引起肿瘤的潜伏期病毒的重新激活。我们不知道答案，但是有很好的记录表明微生物可以影响某些细菌和真菌病原体。这可能也是一个值得探索的领域。
瓦尔和加西亚希望他们的发现将为那些对微生物组在人类特异性病原体引起的疾病中的作用感兴趣的研究人员开辟一个新的探索领域。“所有这一切的核心是，我们已经创建了一个新的系列模型，将允许研究人员提出他们以前从未提出过的问题，”加西亚说。“我们做到了别人认为不可能做到的事情。”其他研究人员包括来自UNC的Joseph Pagano博士、Craig Fletcher兽医博士、M. Andrea Azcarate-Peril博士、Michael Hudgens博士、Allison Rogala兽医博士和Joseph Tucker博士、来自纽约医学院的Christopher Whitehurst博士，以及来自匹兹堡大学和Orion生物技术公司的Ian McGowan博士。
参考来源： A germ-free humanized mouse model shows the contribution of resident microbiota to human-specific pathogen infection. Nature Biotechnology, 2023; DOI: 10.1038/s41587-023-01906-5 provided by University of North Carolina Health Care.