约翰霍普金斯医学院(Johns Hopkins Medicine)的研究人员与美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的研究人员合作，报告称，两项针对具有人源化免疫系统和人类细胞系的小鼠的新研究发现，一种酶在HIV复制的后期阶段起着关键作用。
这种酶被称为中性鞘磷脂酶-2 (nSMase2)，在人体脂质代谢中起着重要作用，脂质是细胞中自然产生的脂肪。当nSMase2被阻断或删除时，产生的艾滋病毒形状奇怪，不成熟，不具有传染性。
最终，在hiv感染细胞中抑制nSMase2导致感染细胞死亡。约翰霍普金斯大学开发的一种新的抗逆转录病毒化合物，可以阻断nSMase2，不仅可以抑制HIV复制，还可以杀死被感染的细胞，从而有望提高治疗HIV感染的潜力。
这些发现发表在7月5日出版的《美国国家科学院院刊》上的两项研究中。
HIV-1是最常见的一种攻击免疫系统并导致艾滋病的HIV病毒。这种病毒控制并破坏某些白细胞，包括CD4+ t细胞。目前还没有治愈艾滋病毒的方法，但抗逆转录病毒药物可以抑制病毒的复制，防止艾滋病的发展。然而，如果人们停止服药，病毒就会再次开始复制。由于病毒需要一个保护性的覆盖物来感染其他细胞，这些研究将新的注意力集中在创造这种“病毒包膜”的生物学和活动上。
“HIV基因组非常小，所以为了自我复制，它劫持了各种细胞机制。中性鞘磷脂酶-2是这种被劫持机制的一部分，我们发现它对HIV正确复制自身是绝对必要的，”约翰霍普金斯大学医学院神经学教授诺曼豪伊博士说，他是这两项研究的共同通讯作者。
对于新报道的第一项研究，研究人员建立在早期对nSMase2酶作用的观察基础上。这种细胞酶将细胞膜上的复杂脂肪分解成更简单的神经酰胺。这一过程有助于为新病毒颗粒的形成创造一个平台。当病毒离开细胞时，它会带走细胞膜的一部分作为自己的覆盖物。神经酰胺，这种覆盖层中的一种特殊脂肪，似乎对病毒繁殖的最后阶段至关重要。
“我们在这些论文中表明，如果我们在制造病毒的细胞中靶向酶nSMase2，它会改变病毒颗粒的脂质组成，从而阻止病毒成熟，从而阻止病毒的传染性，”埃里克弗里德博士说，他是两项研究的共同通讯作者，也是美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心艾滋病动力学和复制项目的主任。
第二项研究测试了一种名为PDDC的抑制nsmase2的实验化合物，这种化合物在感染了艾滋病毒的具有类似人类免疫系统的小鼠身上进行了测试。这种化合物将血液中的艾滋病毒水平降低到无法检测到的水平，类似于目前艾滋病毒感染者使用的治疗方法。当常规治疗停止后，艾滋病毒很快就会复发。
然而，接受PDDC治疗的动物中，80%的艾滋病毒没有反弹。Haughey说，这种化合物似乎可以瞄准并杀死HIV繁殖所需的细胞，阻止病毒感染其他细胞。
“即使经过40年的研究，我们仍然不了解艾滋病毒复制周期的某些部分。这些研究增加了关于HIV如何复制的关键知识，”Freed说。Haughey补充说，他们的研究结果首次展示了使用nSMase2阻断剂来阻止活细胞中HIV的积极复制，并且首次发现了能够杀死受感染细胞的抗逆转录病毒靶标。Haughey说:“我们正在讨论一个新的靶点，它有可能成为治疗HIV感染的新疗法。”
“我们还有很长的路要走，这只是拼图的一部分。Freed警告说，这种酶是更好地了解复制周期后期病毒脂质组成的一步，因为在尝试在艾滋病毒感染者中使用nSMase2抑制剂之前，必须进行更多的临床前研究。
More information: Abdul A. Waheed et al, Neutral sphingomyelinase 2 is required for HIV-1 maturation, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2219475120
Seung-Wan Yoo et al, Inhibition of neutral sphingomyelinase 2 impairs HIV-1 envelope formation and substantially delays or eliminates viral rebound, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023).