由东京医科和牙科大学(TMDU)的研究人员领导的一个多机构研究小组在我们治疗人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的能力方面取得了重大而有希望的进展，HIV-1是获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的病毒基础。
为了欣赏他们的成就，我们必须首先了解为什么HIV-1很难被消灭。虽然抗逆转录病毒疗法(ART)可以抑制病毒复制，但这种疗法通常是联合用药，无法完全治愈HIV-1感染。
这是因为病毒在细胞中形成潜伏感染，病毒仍然存在但不活跃，因此对药物治疗不敏感。根除潜伏的HIV-1是治愈HIV的主要障碍，现在日本研究小组已经确定了一种化合物，可以激活并根除这些潜伏的HIV储存库。
潜伏逆转剂(LRAs)是一种逆转潜伏过程并导致HIV病毒激活的药物，可用于“休克和杀伤”方法来对付HIV。LRA休克可以重新激活潜伏的HIV储存库，然后被患者的免疫系统杀死。然而，虽然LRAs的使用先前显示了潜伏感染细胞的再激活，但未观察到潜伏HIV储存库数量的减少。
在这项研究中，作者专注于YSE028，一种名为dag -内酯的分子衍生物。这些分子已经被研究用于治疗癌症和阿尔茨海默病。YSE028激活一种名为“蛋白激酶C”(PKC)的蛋白质，该蛋白质已被证明具有逆转潜伏期的活性，并且对细胞没有明显的毒性。
“我们之前的一项研究表明，YSE028能够引起潜伏感染HIV-1的细胞的再激活，随后诱导caspase介导的细胞死亡，”主要作者Takahiro Ishii解释说。“因此，我们探索了结构类似的YSE028化学衍生物，它们具有更大的延迟逆转活性。”
他们使用了一种被称为J-Lat 10.6的细胞系，这种细胞潜伏感染了HIV-1病毒，在激活后被修饰成表达绿色荧光蛋白。这种绿色荧光可以被观察到，因此激活的细胞可以被识别。开发的许多化学衍生物都没有显示出显著的活性，但“化合物2”显示出比YSE028高约10倍的潜伏期逆转活性。
他们还能够识别影响分子各种品质的特征，例如与PKC结合的亲和力和对某些酶的抵抗力，这些酶会影响化合物的稳定性。
资深作者Hirokazu Tamamura解释说:“我们的数据将为设计dag -内酯衍生物来激活PKC提供大量信息，这可能是HIV治疗的关键。”
使用这些新发现的dag -内酯衍生物，与抗hiv药物和其他LRAs结合使用，可以使我们更接近于完全治愈HIV-1。
这项研究发表在《欧洲药物化学杂志》上。
More information: Takahiro Ishii et al, Synthesis and evaluation of DAG-lactone derivatives with HIV-1 latency reversing activity, European Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI: 10.1016/j.ejmech.2023.115449