IDRIS(不确定逆转录病毒感染服务)合作是伦敦帝国理工学院的一项转诊服务，有两个目标。第一种方法是确认或排除没有检测到治疗后病毒载量的人感染艾滋病毒，这些人也可能有不明确的艾滋病毒抗体检测结果。第二个是研究这些“精英控制者”是如何在不接受治疗的情况下抑制HIV的。这是希望科学家们能在其他人身上复制这一壮举，甚至实现功能性治愈——一种不一定能从体内清除所有艾滋病毒，但能永久抑制它的治疗。

在IDRIS的头四年(2017年至2021年)中，42名HIV抗体状态不确定且病毒载量持续低于20拷贝/毫升的人从他们的HIV诊所转介。在这四年中，英国有17904人的艾滋病毒检测呈阳性，所以这个数字只占所有阳性检测的0.18%，即560分之一。但重要的是要强调，这些人不太可能是英国可能成为精英控制者的总人数——或者如果他们停止了抗逆转录病毒治疗，就会成为治疗后控制者。

此外，IDRIS使用了“控制者”的严格定义:不接受抗逆转录病毒治疗(ART)的人，至少有两个病毒载量低于20，间隔至少6个月。

虽然没有公认的标准定义，但“艾滋病毒控制者”通常是指在不服用抗逆转录病毒治疗的情况下，CD4细胞计数保持较高，病毒载量可检测到但较低或间歇性无法检测到的人。一个“精英控制者”保持高CD4计数，并且持续检测不到病毒载量(通常低于40，尽管定义不同)。“特殊精英控制者”是指即使通过超灵敏测试也无法检测到病毒载量的人，并且在构成HIV储存库的中央记忆t细胞中也可能检测不到HIV前病毒DNA。一个更罕见的精英，如加利福尼亚的洛琳·威伦伯格，似乎已经达到了最终的目的，从他们的身体中完全消除了具有复制能力的艾滋病毒，从而实现了自我治愈，但到目前为止，这些人中只有不到9人被发现。

IDRIS队列的大多数当前成员在2017年之前首次检测出HIV阳性。从他们的第一次HIV检测呈阳性(或不明确)到IDRIS确认(或撤回)他们的HIV状态的平均时间是6到7年，有些人在HIV状态不确定的情况下等待了20年或更长时间。

01.

测试结果不明确

' 不确定 '可能有几个意思。艾滋病毒检测现在是一种抗体/抗原检测，这意味着它不仅检测免疫系统对艾滋病毒感染的反应，还检测在抗体出现之前出现的特定病毒蛋白。如果有人的结果是阳性的其中一个，他们给第二次ELISA测试，通常由不同的制造商进行。如果第二个测试的结果是阴性的，那么就有一个“不确定”或“模棱两可”的结果。

这很可能意味着第一个结果是假阳性，这可能有几个原因，从简单的实验室错误到某些感染，如乙型肝炎或丙型肝炎，或有自身免疫性疾病，如类风湿关节炎。但有时它也表示感染程度很低，比如偶尔会在服用PrEP后仍感染艾滋病毒的人身上看到。

过去，确认HIV结果的下一步是Western blot测试。这种方法比ELISA更有特异性，因为它能检测到单个的HIV蛋白——通常总共有9个。如果在免疫印迹试验中检测到三种以上的蛋白质，结果被认为是感染的证据。感染后可能需要长达90天的时间，Western blot才能给出明确的结果，这就是为什么它们不再被用作标准的确诊测试。但如果elisa给出的结果不明确，它们仍然是有用的。

IDRIS队列的大多数当前成员在2017年之前首次检测出HIV阳性。从他们的第一次HIV检测呈阳性(或不明确)到IDRIS确认(或撤回)他们的HIV状态的平均时间是6到7年，有些人在HIV状态不确定的情况下等待了20年或更长时间。

02.

控制者，HIV阴性还是不确定?

42人中，10人被排除了感染艾滋病毒的可能性；Western blot检测发现他们没有HIV抗体，也没有检测到HIV RNA或DNA。对于这些人中的许多人来说，这结束了他们多年来对艾滋病毒状况的不确定。

在他们的论文中，IDRIS团队评论说，停止使用Western blot作为标准的确认性测试可能会在解决不确定的HIV测试的方案中留下空白。

Sarah Fidler说:“如果人们最初的HIV抗体检测结果不确定，诊所将检测许多其他感染和自身免疫性疾病，这些疾病已被报道会影响HIV抗体检测。有很多，可能需要长达两到三年的时间。通常这两到三年的检测在他们来我们诊所之前就已经进行了，如果Western blot和HIV DNA仍然呈阴性，我们通常可以确认大多数人的状态。”

另外20人是典型的精英控制者。他们的确认性免疫印迹试验呈阳性，但病毒载量维持在20以下。但他们是“分子阳性”，这意味着可以通过聚合酶链反应检测到HIV RNA和DNA。

另外还有10人可能属于“特殊精英控制者”的范畴。他们保持了病毒学上的不可检测性，而且(至少在最初——见下文)在他们的血浆或细胞中没有检测到任何HIV RNA或DNA。但他们的免疫印迹仍然呈阳性。

这就只剩下两个人，根据IDRIS研究人员使用的定义，他们不能被归类为HIV阳性或阴性，因为他们的抗体测试一直不确定——他们给出了模棱两可的结果。

“基本上，他们在Western blot上没有超过三个条带，也没有检测到血浆RNA(其中一个后来被检测为RNA阳性)，”Sarah Fidler评论道。“HIV DNA的存在确实使排除感染变得困难。”

03.

精英管制者有什么区别吗?

排除这两者，其他40名队列成员的特征显示出控制者和HIV阴性成员之间的明显差异，但在检测到HIV RNA/DNA的控制者和未检测到HIV的控制者之间没有明显差异。超过一半的控制者是女性，在整个队列和控制者中黑人(57%)多于白人(22.5%，控制者20%)。

这与英国其他艾滋病毒感染者的人口统计数据略有不同，但原因只能猜测。众所周知，女性的病毒载量往往比男性低，因为雌激素似乎起到了病毒抑制剂的作用，而且迄今为止，少数功能性治疗方法中的大多数都是针对女性的。研究人员认为，研究人群中黑人人数较多可能是由于非b亚型病毒的自然毒性变化。

然而，hiv阴性组在其他方面与控制者有很大不同。他们年轻得多，中位年龄为29岁，而20名检测到HIV前病毒DNA的HIV阳性患者的中位年龄为54岁，10名检测不到HIV前病毒DNA的患者的中位年龄为40岁。从他们最初的HIV抗体检测呈阳性到现在的中位数时间只有3年，而对照组的中位数时间是6到7年。

这更清楚地表明，IDRIS有两组完全不同的人提交给他们:大多数HIV控制者感染异常抑制良好，少数HIV阴性者由于某种原因最初抗体测试呈阳性。

HIV控制者和HIV阴性者都有高CD4计数和正常的CD4:CD8比值。对于控制者来说，这是他们免疫系统可能发生的情况的线索。正常情况下，没有感染艾滋病毒的人的CD4细胞(控制免疫系统的其他部分)比CD8细胞(直接杀死病毒感染的细胞)多50%到70%。在大多数艾滋病毒感染者中，这一比例是相反的，即使他们的CD4计数达到正常水平，他们的CD4细胞仍可能少于CD8细胞。但控制者的CD4:CD8比率与HIV阴性者相同。

在一些控制者中，有免疫过度激活的证据。正常的CD4计数范围很宽，在300-1400之间。但有3名检测到原病毒DNA的控制者CD4计数非常高，分别为1594、2446和2466。正常的CD8计数范围是200到900,CD4计数最高的两个人也有非常高的CD8计数(巧合的是，两者都是2531)。另外三个人的CD4，尤其是CD8计数处于正常水平的高端，其中包括一位dna阴性的人。

这可能进一步证明，在某些情况下，控制者通过一种特别强烈和特异性的CD8反应来管理他们的艾滋病毒。这并不完全是一件好事:精英控制者经常会出现炎症和免疫过度激活等其他症状。控制者的CD4和CD8细胞中CD25和HLA受体活性的平均水平也略高，尽管这在统计学上没有显著性。

然而，与直觉相反，控制者的三种指示炎症的细胞因子水平也低于hiv阴性者:TNF-a、MIP-1b，尤其是CRP。在CRP的情况下，dna阴性的病毒控制者的平均水平只有hiv阴性人群的30%。这些差异在统计上都不显著，因为只有23人的细胞因子被测量，但它们确实指出了控制者之间免疫反应的差异，这种差异可能相当微妙。

菲德勒说:“我认为这些数字太小，目前还不能对机制或意义做出任何假设。”她补充说，IDRIS在2022年和2023年又有20个左右的参与者，所以她希望随着时间的推移获得更多的数据。

对于那些最初在血浆HIV RNA和前病毒DNA检测中呈阴性的人来说，他们总是有希望再走一步，成为极少数获得永久缓解的人之一，即功能性治愈。然而，这还没有发生在任何人身上。

在最初的30个病毒控制者中，两个DNA均呈阳性的病毒控制者失去了病毒学控制;他们的病毒载量分别为7405和802，并在最初的IDRIS评估后两个月和一年后开始抗逆转录病毒治疗。另外两人(其中一人dna呈阴性)选择开始抗逆转录病毒治疗，尽管无法检测到病毒载量。

在剩下的26人中，20人在接下来的四年里参加了随访，并继续检查他们的血浆RNA和前病毒DNA水平。其中11人改变了他们的“分子状态”。其中两个基因从RNA和dna阳性转变为阴性，从而成为“杰出的精英控制者”。他们做得很快，在最初发现DNA两个月后就没有可测量的DNA了(尽管值得记住的是，在这些复杂的测试中，总是存在误差范围和假阳性和假阴性结果的可能性)。

但是，最初RNA和DNA呈阴性的10人中有9人转为阳性:在所有人身上都发现了原病毒DNA，除了其中一人之外，所有人的血浆RNA水平都很低(从2拷贝到11拷贝)。初次阴性化验结果与阳性化验结果之间的时间间隔为1个月至27个月。剩下一个人的RNA和DNA一直呈阴性。

Sarah Fidler评论说:“用于测量原病毒DNA的分析是研究测试，可能在检测极限附近发挥作用。所以正与负的波动和负与正的波动可能不是很显著。我同意前病毒DNA的检测表明，没有一个研究参与者被“治愈”了艾滋病毒，但这些人是优秀和持久的自发病毒控制的代表。此外，我们只测量完整的DNA:我们的分析无法区分有缺陷的DNA和完整的DNA。”

对这些患者的调查尚未停止。在计划中的其他测试中，IDRIS正在与哈佛大学的一个小组合作，该小组进行了全基因组测序，确定了控制者可能将HIV DNA整合到不同的区域。IDRIS工作的意义不在于他们发现了另一种功能性的艾滋病治疗方法，而在于一组精英控制者的研究现在终于在英国展开。