​​/ 每周口服的 HIV 治疗方案恢复研究 /

默沙东公司和吉利德科学公司已经恢复了一项每周一次的口服艾滋病毒治疗方案的 II 期临床试验，该方案结合了较低剂量的islatravir和Sunlenca（lenacapavir）。

默沙东公司的islatravir（以前称为MK-8591或 EFdA）是第一种核苷类逆转录酶易位抑制剂。它在体内有很长的半衰期，已显示出长效艾滋病毒治疗和预防的前景。

吉利德公司的Sunlenca（原名GS-6207）于去年 12 月获得批准，是第一个 HIV 衣壳抑制剂。它有口服片剂和每六个月注射一次的配方。研究表明，每年两次的Sunlenca非常有效，但它没有一个同样持久的伙伴，而且目前它必须与日常口服药物相结合。疗效最长的完整方案是Cabenuva（卡博特拉韦+利匹韦林），可以每月或每隔一个月服用一次，但它需要由医疗服务提供者进行注射。

islatravir作为每日一次的治疗的组成部分，与默沙东公司的 NNRTI多拉韦林（Pifeltro）联合使用，显得非常有效，药代动力学研究表明，它在体内持续的时间足够长，适合每周服药。

然而，在 2021 年 12 月，默沙东公司宣布，由于意外的安全问题，美国食品和药物管理局（FDA）对islatravir的口服、注射和植入制剂的试验进行了临床搁置，一项关于islatravir加lenacapavir的研究被暂停。

试验数据显示，接受islatravir治疗的 HIV 阳性患者的 CD4 T 细胞计数下降，而用于暴露前预防（PrEP）的islatravir研究中的 HIV 阴性患者的总淋巴细胞计数下降。

但默沙东公司并不准备放弃islatravir，并进行了广泛的分析以更好地了解这个问题。公司的科学家们确定，该药物在淋巴细胞中积累，高浓度会导致细胞凋亡，或细胞死亡。

正如默沙东公司的 Kathleen Squires 医生在今年的逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上报告的那样，早期试验中使用的islatravir剂量似乎过高，因为在服用较高剂量的每周一次的治疗（20 毫克）或每月一次的 PrEP（60 毫克）的人中，CD4 和总淋巴细胞数出现了较大的下降。

与高剂量相比，每天一次与doravirine(多拉韦林)一起服用的较低剂量的islatravir导致了较小的 CD4 细胞下降：在 CROI 上报告的两项转换试验中，平均为 19 和 38 个细胞。更重要的是，CD4 细胞数在 48 至 72 周之间稳定下来。感染的风险--低 T 细胞水平的潜在后果--在服用islatravir的人中并没有升高，这表明这种小幅下降可能没有什么临床意义。

此外，研究人员确定，在一项剂量范围的研究中，每天服用 0.25 剂量的islatravir的参与者的淋巴细胞变化可与每天服用多拉韦林/富马酸替诺福韦酯/恩曲他滨（Delstrigo）标准方案的人相比。

基于这些发现，默沙东公司已经恢复了用于 HIV 治疗的islatravir的临床开发。在新的 III 期试验中，0.25 毫克剂量的islatravir正与doravirine一起作为每日一次的治疗方案进行测试，2 毫克剂量的islatravir正与口服Sunlenca作为每月一次的治疗方案进行研究。(公司赞助的用于 PrEP 的每月一次的islatravir研究已经停止，尽管独立的研究人员正在评估用于预防 HIV 的长效islatravir植入物）。

islatravir加Sunlenca治疗试验（NCT05052996）目前正在招募已经服用吉利德的Biktarvy（bictegravir/tenofovir alafenamide/emtricitabine）至少六个月且病毒负荷检测不到的艾滋病患者。他们将被随机分配到继续使用Biktarvy或改用低剂量的islatravir和Sunlenca药丸。48 周后，Biktarvy组的患者将可以选择转为口服islatravir加Sunlenca。

​译文仅供参考