用于治疗严重血癌的造血干细胞移植是过去治愈两名HIV感染者的唯一医疗干预措施。一个由来自德国、荷兰、法国、西班牙和美国的医生和研究人员组成的国际小组现在已经确定了另一个案例，其中 HIV 感染已被证明可以通过相同的方式治愈。在本周发表在《自然医学》杂志上的一项研究中，来自汉堡和科隆的 DZIF 科学家发挥了主导作用，第三名患者的成功治愈过程首次在十年的时间跨度内从病毒学和免疫学方面得到了非常详细的描述.
这位“杜塞尔多夫患者”是目前世界上第三个通过干细胞移植彻底治愈HIV病毒的人。因血癌接受了干细胞移植。与前两名名为“柏林”和“伦敦”的患者一样，杜塞尔多夫患者接受了来自健康供体的干细胞，该供体的基因组包含 HIV-1 共受体 CCR5 基因突变。这种突变使得大多数 HI 病毒无法进入人类 CD4+ T 淋巴细胞。
移植后，对患者进行了近十年的病毒学和免疫学仔细监测。
在这项研究中，我们对一名 53 岁男性患者（IciStem 编号 19）8 的外周血和组织区间进行了详细的纵向病毒学和深入的免疫学分析，该患者在CCR5Δ32/Δ32异体造血干细胞移植后117个月和ATI后48个月还活着，健康状况良好。
患者于 2008 年 1 月被诊断为 HIV-1 进化枝 B 阳性，CD4 + T 细胞计数为 964 个细胞/μl，HIV-1 血浆病毒载量为 12,850 拷贝/ml（根据当时的国家指南，这不是启动 ART 的指征）。
2010 年 10 月，开始使用富马酸替诺福韦二吡呋酯 (TDF)、恩曲他滨 (FTC) 以及达鲁那韦和利托那韦 (DRV/r) 的 ART 方案（每微升503个CD4+T细胞，每毫升35303个HIV-1拷贝），导致血浆病毒载量持续受到抑制。
2011 年 1 月，患者被诊断为急性髓性白血病 (AML) M2，该病携带16号染色体p13q22的倒位，导致CBFB-MYH11融合蛋白。化疗后患者获得血液学完全缓解，化疗包括伊达比星(idarubicin)、阿糖胞苷(cytarabine)、依托泊苷(etoposide)诱导治疗和三个大剂量阿糖胞苷（HiDAC）巩固周期。
2011 年 3 月，为避免药物相互作用，DRV/r 改用 raltegravir。
2012年9月，患者的急性髓细胞白血病复发，但在接受A-HAM化疗方案（维甲酸、HiDAC、米托蒽醌）和HiDAC第二周期的治疗后，获得了第二次完全缓解。系统搜索发现了一个10/10的HLA匹配（HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DR和HLA-DQ位点没有错配）的非亲属女性干细胞捐献者，具有同型CCR5Δ32突变。
2013年2月，在使用氟达拉滨、特罗素和抗胸腺细胞球蛋白的减低强度调理后，移植了每公斤体重8.74×106个未修饰的CD34+外周血干细胞。免疫抑制治疗包括环孢素和霉酚酸酯，后来改为他克莫司单药治疗。
2013年6月，患者经历了第二次AML复发。在使用5-氮杂环丁八个周期和四次供体淋巴细胞输注（DLI）后，他第三次获得了分子肿瘤学缓解。造血干细胞移植后34天，除了在造血干细胞移植后第3和第4个月的第二次复发期间有一段短暂的时间外，完全的供体嵌合体得以建立并保留。
2014年，肝酶升高引起了关于可能的肝脏移植与宿主疾病（GvHD）的讨论，但2015年5月的肝脏活检被解释为药物引起的肝损伤。
2014年7月，患者还经历了巨细胞病毒（CMV）（十二指肠溃疡）和单纯疱疹病毒2（生殖器溃疡和脑血管炎）以及人类疱疹病毒8和Epstein-Barr病毒（病毒血症）的再激活，但在对CMV和单纯疱疹病毒2感染进行特异性抗病毒治疗后恢复了。
在DLI之后，眼睛出现了轻度的慢性移植物病，伴有双侧角膜结膜炎，一直持续到今天。抗逆转录病毒治疗一直在继续，尽管加强了临床常规检测，但前病毒性HIV-1 DNA和HIV-1 RNA仍然检测不到。
然而，对ATI前后外周血、淋巴组织和肠道组织中HIV-1病毒库的多次评估发现，在几个时间点上有零星的HIV-1 DNA痕迹，与HIV-1阴性的供体和无模板对照相比，频率更高。尽管很罕见，但从第51个月的腹股沟淋巴结组织和第77个月的一些肠道活检的组织学切片中，也通过原位杂交（DNAscope和RNAscope检测）检测到了残留的HIV-1 DNA和HIV-1 RNA；HIV-1 RNA+细胞的数量（每105个细胞中有2.61±0.13个HIV-1 RNA+细胞）和HIV-1 DNA+细胞（每105个细胞中有5.08±1.74个HIV-1 DNA+细胞）仅略微高于为该检测方法设定的检测极限。
重要的是，无论是HIV-1 p24、HIV-1 RNA还是HIV-1 DNA在外周血单核细胞（PBMCs）中都无法通过基于细胞培养的定量病毒生长试验或完整的前病毒DNA试验检测出来。使用两种不同的人源化小鼠模型进行的体内生长试验是阴性的，证实在测试的样品中没有复制能力的病毒。尽管反复进行了深入的储库评估，以确定病毒是否持续存在，从而确保ATI最安全的方法，但不能完全排除残留的复制能力病毒的存在，ATI最终仍然是证明HIV-1治愈的唯一途径。
2018 年 11 月， HSCT 后 69 个月停止ART ，停止 ART 后，患者仍然没有任何急性逆转录病毒综合征的临床或实验室体征。在没有 ART 的情况下 48 个月后，在 ATI 期间没有出现血浆 HIV-1 RNA 的反弹。
在 HSCT 后第 39 个月，外周血 HIV-1 特异性抗体水平低于 PLWH 的临界值，与 HIV-1 阴性个体相当。
尽管有 HIV-1 DNA 的痕迹，但没有证据表明病毒反弹或抗原暴露的免疫相关性。目前尚不清楚残留的 HIV-1 DNA 信号是完全来自有缺陷的病毒片段还是来自极小的完整原病毒库，因为缺乏残留复制能力的病毒的证据受到获得的细胞数量和某些细胞的可及性限制。
HSCT 后单个 HIV-1 治愈病例的详细观察特征提供了重要的见解，但本质上是轶事，缺乏对照前瞻性研究的力量。因此，迄今为止发表的病例的某些方面与 HIV-1 治愈的相关性不确定。
尽管使用具有 CCR5Δ32/Δ32 突变的供体进行 HSCT 既不是低风险也不是易于扩展的程序，但最近关于 CCR5Δ32/Δ32-HSCT 后 HIV-1 成功长期缓解的报道强调了它与治愈策略的相关性。
将这种方法扩展到使用基因疗法结合新的储库减少策略将 CCR5Δ32 突变引入野生型干细胞移植物中，可能有望在危及生命的血液恶性肿瘤之外治愈 HIV-1。
参考来源：
German Center for Infection Research
- Björn-Erik Ole Jensen, Elena Knops, Leon Cords, Nadine Lübke, Maria Salgado, Kathleen Busman-Sahay, Jacob D. Estes, Laura E. P. Huyveneers, Federico Perdomo-Celis, Melanie Wittner, Cristina Gálvez, Christiane Mummert, Caroline Passaes, Johanna M. Eberhard, Carsten Münk, Ilona Hauber, Joachim Hauber, Eva Heger, Jozefien De Clercq, Linos Vandekerckhove, Silke Bergmann, Gábor A. Dunay, Florian Klein, Dieter Häussinger, Johannes C. Fischer, Kathrin Nachtkamp, Joerg Timm, Rolf Kaiser, Thomas Harrer, Tom Luedde, Monique Nijhuis, Asier Sáez-Cirión, Julian Schulze zur Wiesch, Annemarie M. J. Wensing, Javier Martinez-Picado, Guido Kobbe. In-depth virological and immunological characterization of HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Nature Medicine, 2023; DOI: 10.1038/s41591-023-02213-x