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由LENS重新审视依非韦伦的神经精神毒性和影响因素丨CROI 2022

上传时间:2022-04-09 16:33:31文章来源:网易新闻

2022年2月12日至16日,第29届反转录病毒及机会性感染会议(CROI)以线上虚拟的形式举行。本届CROI共接收了898篇研究摘要,分为基础科学、临床和流行病学/公共卫生三大类,下设25个细分话题,分享了人类免疫缺陷病毒(HIV)、新冠病毒和病毒性肝炎领域的重要研究进展。HIV作为重点疾病领域,参与了至少19个话题,涵盖了HIV的病毒学/疾病机制、抗病毒治疗、心血管等合并症,以及流行病学和预防等。

本期CROI 2022热点剖析,我们邀请了上海市复旦大学附属公共卫生临床中心感染与免疫科张仁芳教授来共同探讨“迟发性依非韦伦(EFV)神经毒性综合征(LENS)”这一话题。

认识“LENS”

包括中国在内的很多发展中国家,以EFV为代表的非核苷类反转录酶抑制剂(NNRTIs)配合两种核苷类反转录酶抑制剂(NRTIs)仍然是HIV感染者抗反转录病毒治疗(ART)的首选方案[1,2]。据调查,我国HIV感染者的EFV使用比例在53%-77%之间[3-5]。

EFV具有明显的中枢神经系统毒性。《中国艾滋病诊疗指南(2021版)》中指出,EFV副作用包括头晕、头痛、失眠、抑郁、非正常思维等;可产生长期神经精神作用;可能与自杀意向相关[2]。临床上对于EFV神经毒性的认知主要发生在治疗开始后的前几周,且通常为不严重的和自限性的[6]。有队列研究显示,85%的研究对象使用EFV后出现了相关的不良事件,但大多数在1月内缓解[7]。

然而,2017年,南非的一项研究[8]首次报告,一家二级医院中有20例正在接受EFV治疗的女性HIV感染者出现了严重共济失调,其中11例有脑病症状(意识受损、精神异常、谵妄),接受EFV治疗的中位时间为2.00(1.00-5.5)年,所有病例的血清EFV浓度均超过有效治疗浓度(1-4μg/mL),其中15例超过了20μg/mL。在排除了其他疾病原因,并经历了转换治疗方案-症状消退-再次使用EFV后症状复发(2例)后,研究人员推测,她们的严重共济失调和/或脑病由EFV导致。

图 发表于JAIDS杂志的论文首页

简报:晚期依非韦伦诱发的共济失调和脑病:病例系列

这种在EFV治疗数月甚至数年后发生的迟发性神经毒性,表现为共济失调和脑病,与超治疗水平的EFV药物浓度相关,被称为迟发性依非韦伦神经毒性综合征(LENS)。近年来,也有其他研究报告LENS病例,尽管数量不多(国内暂无),但由于临床认识不足,且可能和HIV相关脑病或其他神经系统疾病混淆,实际发生病例数可能被低估。这提示我们,EFV的长期严重神经毒性需要得到重视。

LENS的机制目前仍然不明确,但研究显示,血浆高EFV浓度及其代谢产物与中枢神经系统毒性相关[9,10]。EFV的代谢主要由细胞色素(CYP)2B酶介导[11],产生代谢物8-OH-EFV,CYP2B的编码基因CYP2B6具有多种单核苷酸多态性(SNP),部分SNP会减慢EFV代谢速度,在同样的服用剂量和时间内,导致血浆EFV浓度更高[6]。

当CYP2B6因SNP或药物抑制导致EFV代谢受损时,会由CYP2A6通路代偿,但CYP2A6同样会因SNP而导致EFV代谢减慢[11]。另外,治疗HIV常见合并感染的结核病的药物异烟肼正是一种已知的CYP2A6抑制剂,同服也可增加血浆EFV浓度[12,13]。异烟肼主要代谢酶NAT2多态性导致的慢乙酰化状态也会增加异烟肼的血浆浓度,进一步抑制CYP2A6,增加EFV浓度[14,15]。

CROI 2022中的LENS和EFV相关神经毒性重要研究

本届CROI上报告了一项有关LENS的迄今为止规模最大的探索性、前瞻性、描述性队列研究[16],从药物遗传学角度提供了LENS与CYP2B6慢代谢基因型有关的明确证据。

研究人员对出现符合LENS神经精神症状的住院HIV感染者进行了筛选,并对EFV药物浓度进行检测,最终纳入了15例LENS确诊病例。这些患者过往均接受EFV 600 mg/天剂量的治疗,中位持续时间为2.2年,血浆EFV浓度>4μg/mL。基因检测结果显示,15例研究对象均为CYP2B6慢代谢型和NAT2慢至中度乙酰化,其中6例为CYP2A6杂合子。

研究人员对LENS组的15例研究对象和无LENS的CYP2B6慢代谢型历史对照组进行了比较,发现LENS组体重更低(49.9kg vs 58.3kg,p=0.008)。LENS组的血浆EFV浓度为50.5(47.0-65.4)μg/mL明显高于对照组的7.7(4.2-11.2)μg/mL,而代谢物8-OH-EFV的浓度为0.10(0.07-0.15)μg/mL则明显低于对照组的1.81(1.64-2.50)μg/mL(p值均<0.001)。LENS组有13例同时接受异烟肼治疗,对照组无人同时接受异烟肼治疗。值得注意的是,LENS组的一例研究对象在停止EFV治疗后5个月后,其血浆EFV浓度仍高达10.9μg/mL。

表 LENS组和无LENS的CYP2B6慢代谢型历史对照组的对比结果

这项研究不仅提供了LENS与CYP2B6慢代谢基因型有关的明确证据,还指出了,合并使用异烟肼、NAT2乙酰化状态和低体重也是促进LENS发生的重要因素。这提示,临床上需充分意识到EFV使用者长期严重神经精神毒性的可能,关注其代谢酶基因型的多态性,必要时对药物浓度进行监测。

本届CROI上报告的另一项研究[17]报告了EFV及其代谢物8-OH-EFV血浆浓度与神经认知损伤的关系,此前的研究在体外实验中发现了8-OH-EFV的神经毒性[10],但还缺少人群研究作为佐证。

该研究共纳入104例稳定接受替诺福韦/恩曲他滨/依非韦伦治疗达6个月以上,HIV-RNA<50拷贝/mL的研究对象,通过测量清晨EFV和8-OH-EFV血药浓度以及对神经认知功能进行综合评估后分析其相关性。

结果显示,研究对象的中位EFV和8-OH-EFV血药浓度分别为3108ng/mL和184ng/mL。无论研究对象是否存在无症状性神经认知损伤,其血浆EFV和8-OH-EFV浓度没有显著差异。而对于存在语言能力损伤和执行功能损伤的研究对象其血浆EFV浓度相比无语言能力损伤和执行功能损伤的研究对象更高(4949 vs. 3022ng/mL,p=0.021;4719 vs. 3058ng/mL,p=0.055)。而中枢神经系统症状评分更高的研究对象,其血浆8-OH-EFV浓度更高(R=0.26,p=0.007)。

图 中枢神经系统症状评分高、存在语言能力损伤和执行功能损伤的研究对象与中枢神经系统症状评分较低、无语言能力损伤和执行功能损伤的研究对象的血浆EFV和8-OH-EFV浓度

通过对66例研究对象在中断EFV转换其他治疗后24周再次进行神经认知功能评估,发现转换后的神经认知评分改善与基线血浆EFV浓度无关,而与基线血浆8-OH-EFV浓度有关,基线8-OH-EFV浓度高(≥184ng/mL)的研究对象中枢神经系统症状改善的可能性更高(评分:-8 vs. -1,p<0.001)。

该研究提示,较高的血浆8-OH-EFV浓度与中枢神经系统不良事件有关,且可作为一种预测EFV停药后症状改善更多的血液标志物。

中国HIV感染者EFV治疗的实践与经验

目前有关CYP2B基因多态性对血浆EFV浓度的影响研究较为透彻的是CYP2B6 516G>T,该基因已作为调整EFV用量的参考依据之一,写入了产品说明书[18]。中国人群的CYP2B6 516G>T的等位基因变异频率在0.18-0.35之间,突变水平较高[19-22]。

CYP2B6 785A>G多态性在中国人群中最小等位基因频率为0.26,CYP2B6 171+967C>A多态性最小等位基因频率则高达0.672,均在中国人群研究中被证实对血浆EFV浓度有明显影响。这项纳入了322名标准剂量EFV治疗汉族患者的研究还发现,有22%的研究对象EFV血药浓度不在治疗范围内,其中13.1%<1μg/mL,9.3%>4μg/mL[23]。

由此可见,中国可能存在一定数量的HIV感染者存在EFV浓度过高而带来神经精神毒性的困扰。最适合中国HIV/AIDS患者的EFV治疗剂量为何?时任上海市复旦大学附属公共卫生临床中心的卢洪洲教授团队进行了相关研究[24],纳入376例汉族HIV感染者,参与者接受EFV治疗259(54-491)天,剂量均为600mg/天。在最后一次服药后0.2-24小时之间,每例感染者采集2份浓度状态稳定的血液样本,基于CYP2B6基因型、肝肾功能、体重等指标建立EFV药代动力学模型。

结果显示,EFV的血药浓度水平主要受CYP2B6基因多态性影响,白蛋白水平和体重也有贡献。根据CYP2B6多态性可将感染者分为CYP2B6慢代谢型(516GG,171+967GG,785GG)、中度代谢者(516GT,171+967GT,785GA)和强代谢者(516TT,171+967TT,785AA)。

同时,根据感染者的白蛋白水平再分为三组,模拟了不同基因型代谢组和白蛋白组的EFV代谢情况,由此发现,慢、中度和强代谢者的EFV推荐日剂量分别为100mg、400或600mg,以及800或1000mg。此外,白蛋白水平下降者需相应增加EFV剂量。

图 不同白蛋白水平下,模拟的强、中度和慢代谢型服药12h后EFV血浆浓度,虚线范围(1-4μg/mL)为有效治疗浓度

中国医学科学院北京协和医院李太生教授团队的一项前瞻性研究[25]也发现,400 mg/天剂量的EFV对于体重≤60kg的初治HIV感染者来说能够达到高病毒学抑制率,且不良事件较少。

这项研究纳入了20例体重在54-60kg之间的初治感染者,接受包含400mg/天剂量的EFV的ART,48周内,共采集了79个血液样本,其中93.67%(74/79)的血浆EFV浓度在有效治疗浓度内,另外5例均略低于有效治疗浓度,病毒学抑制(HIV<50拷贝/mL)率为95%,CD4细胞计数为330个/μL,较基线增加133个/μL。

没有研究对象出现睡眠障碍,6例在基线时有抑郁症状的感染者症状没有持续进展。除一例研究对象因头晕在36周时停药外,其他均自我报告不良反应的发生频率逐渐降低,提示400mg/天的EFV在中国的初治HIV感染者中是有效且安全的。

图 研究对象的睡眠质量量表和抑郁量表的评分变化

卢洪洲教授团队的另一项多中心随机非劣效性试验[26]在184例HIV感染者中探索了低剂量的EFV(400mg)+富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF,200mg)以及标准剂量的3TC,相比标准剂量的EFV+TDF+3TC方案的非劣效性。

第48周,低剂量组和标准剂量组中分别有85.9%(79/92)和84.8%(78/92)达到病毒学抑制(HIV-1 RNA≤50cp/mL),低剂量方案相比标准剂量具有非劣效性。即使是基线高病毒载量(HIV-1 RNA≥100000cp/mL)的研究对象,两组达到病毒学抑制的比例也是相似的(78.6%,11/14 vs. 76.9%,10/13)。

低剂量组的药物相关不良事件发生率显著低于标准剂量组(63.0% vs. 80.4%,p=0.01),中枢神经系统相关不良事件也具有类似的趋势(39.1% vs. 53.3%,p=0.09)。这项研究结果也体现出了400mg低剂量EFV在有效性和安全性方面的潜在优势。

专家寄语

目前在我国,EFV仍然是抗病毒治疗方案的重要组成部分,应用十分广泛,但多年的临床应用和基础研究探索让我们对其存在的中枢神经系统毒性有了深刻认识。尽管EFV的CNS不良反应大多程度不重且可自行缓解,但近年来被一些研究所表征的长期严重不良反应LENS再度引起了学界的关注和重视。

EFV及其代谢产物的血浆浓度和不良反应密切相关,受到代谢酶基因多态性等因素的影响,对于慢代谢型来说,长期标准剂量治疗导致的血药浓度积累并超出有效治疗浓度,大幅增加了严重神经精神不良反应,甚至是LENS的风险,应该在临床上予以重视。

鉴于代谢酶基因多态性的种族差异,近年来,我国的研究人员也开展了多项研究,证实了低剂量EFV在中国HIV感染者中的疗效和安全性。基于上述我国研究结果,2021年底最新发布的《中国艾滋病诊疗指南(2021版)》中,已将EFV的推荐治疗剂量定为400mg/次,1次/天(成人)。

未来,我们仍应在EFV及其代谢产物的血浆浓度变化和监测方面继续进行探索,这有助于了解接受EFV治疗的感染者的不良反应,及时调整治疗方案,以改善感染者的预后,提高生活质量。

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