原创 柳叶刀 柳叶刀TheLancet “《柳叶刀-发现科学》（The Lancet Discovery Science）是一组开放获取学术期刊，包括柳叶刀旗下eBioMedicine, Part of The Lancet Discovery Science和eClinicalMedicine, Part of The Lancet Discovery Science，涉及的领域包括基础医学研究、转化医学研究、临床研究和卫生系统研究。这组期刊发表重要的初期研究，有助于研究人员和临床医生发现可能改善全世界人们健康和福祉的新机会。柳叶刀特别推出eBioMedicine精选论文合辑，分享给读者。”
论文精选
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脂质代谢失调会减弱癌细胞对EZH2抑制剂的敏感性
已发现EZH2与大多数肿瘤发生和进展密切相关。然而，先前针对EZH2的临床试验的有效性并不令人满意，尤其是在实体瘤中。越来越多的证据表明，EZH2通过多种途径参与改变肿瘤细胞的代谢特征，包括葡萄糖、脂质和氨基酸代谢。然而，尚不清楚肿瘤脂质代谢如何影响EZH2抑制剂。本项研究全面描述EZH2抑制剂GSK126对癌细胞代谢谱的影响。GSK126 增强脂质合成并增加不饱和脂肪酸的含量，从而削弱其抗肿瘤作用的能力。此外，作者发现SCD1和ELOVL2是EZH2直接的靶基因。最后，他们提出了一种通过应用SCD1抑制剂MF-438来增强GSK126敏感性的新策略，并且在体内和体外实验中显示出更有希望的治疗效果。这种联合疗法提供了一种对抗 EZH2i 耐药性的新策略，并显示出未来临床应用的潜力。
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艾滋病感染者衰老：挑战与生物标记物
为控制艾滋病病毒（HIV）感染而开发的抗逆转录病毒治疗导致HIV感染者的预后发生了一场革命。HIV感染者从以前在年轻时就会经历严重疾病和致命并发症的情况发展到目前患有慢性病和接近普通人群的预期寿命。然而，与年龄相关慢性的疾病随着HIV感染者年龄的增长而增加。HIV感染对个体免疫系统的有害影响会加剧其在衰老过程中的恶化，从而加剧合并症。此外，HIV感染者更容易受到影响衰老的风险因素的影响，例如合并感染或有害的生活方式。抗逆转录病毒治疗逆转了生物衰老过程，但只是部分逆转，此外还可能具有一些影响衰老的毒性。观察性研究表明HIV感染者会出现过早衰老。因此，人们对经验证且易于在HIV临床环境中检测的生物标志物进行早期预测不健康衰老具有相当大的兴趣。最有前途的生物标志物是第二代表观遗传学时钟和基于特定蛋白及其修饰的综合算法。
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中国香港疫苗接种者对新冠病毒（SARS-CoV-2）的免疫反应减弱
目前，还没有在具有相同遗传背景人群中进行的关于BNT162b2和科兴灭活疫苗在针对新冠病毒主要关注变异株 （variants of concern） 尤其是 Beta（B.1.351）、Delta（B.1.617.2）和 Omicron（B.1.1.529）的抗体和T细胞反应方面的比较免疫原性和耐久性的研究。随着新冠大流行中关注变异株的不断出现和传播，监测疫苗诱导的中和抗体和T细胞记忆反应，尤其是针对关注变异株的中和抗体的活性，可能在决定即将进行的加强疫苗接种政策中发挥关键作用。通过比较香港疫苗接种者随时间的体液和细胞免疫反应, 作者发现科兴灭火疫苗接种者的初始疫苗诱导的中和抗体和CD4 T细胞反应始终低于BNT162b2疫苗接种者。此外，主要在科兴疫苗接种者中，在接种疫苗三个月后，针对主要关注变异株的中和抗体活性就降至检测下限，同时记忆T细胞的反应也在减弱。此研究结果表明，科兴灭活疫苗接种者可能面临更高的新冠关注变异株突破性感染风险。此研究对指导第三针加强疫苗接种以防止突破性感染具有重要意义。
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口服活性、临床上可转化的抗衰老药物可在小鼠和人类中恢复α-Klotho
随着小鼠和人类衰老，α-Klotho水平下降，衰老细胞积累。α-Klotho缺陷型小鼠表现出加速衰老样表型，而α-Klotho过度表达可延长寿命并延迟或预防许多与年龄相关的疾病的发作。同样，衰老细胞的积累与多个器官的组织功能障碍和多种与年龄有关的疾病有关。通过基因靶向或抗衰老药物清除衰老细胞可缓解或预防许多与年龄相关的疾病，其表型与过表达 α-Klotho相似。在本项研究中，作者证明衰老细胞的条件培养液（conditional medium）可降低培养的非衰老人脐静脉内皮细胞 （HUVEC）、人原代肾小球内皮细胞 （HKE）和人脑星形胶质细胞 （HBA）中的α-Klotho。衰老细胞条件培养液的作用通过针对SASP因子、activin A和IL-1α的中和抗体而部分减弱。将衰老细胞移植到年轻小鼠体内会减少肾脏和大脑的α-Klotho。通过遗传方式减少老年INK-ATTAC小鼠中高表达p16Ink4a的细胞，或向移植了衰老细胞的年轻小鼠、年轻的饮食诱导的肥胖小鼠或自然衰老小鼠施用抗衰老药物达沙替尼（dasatinib）加槲皮素（quercetin）或非瑟酮（fisetin）可增加尿液、肾脏和/或大脑中的α-Klotho。用达沙替尼加槲皮素治疗特发性肺纤维化患者会增加尿中的α-Klotho。靶向衰老细胞会增加衰老保护因子α-Klotho，从而可能放大衰老药物的有益作用。本项研究为开发口服活性小分子以增加α-Klotho开辟了一条新的、可转化的途径。
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母体血清Lamin A是一种潜在的生物标志物，可以预测不良妊娠结局
先天性心脏缺陷 （congenital heart defects, CHD）是最常见的重大出生缺陷类型。目前，在临床实践中没有确定的生物标志物用于产前检测CHD。以前的研究显示了Lamin A结合蛋白质组学和免疫技术在产前检测CHD中的潜在价值。但是Lamin A是否为CHD特异性生物标志物，以及其应用的最佳检测时间和临界值有待进一步研究。在本项研究中，作者对参加妊娠中期血清筛查测试的女性进行了一项前瞻性研究，以进一步探索Lamin A作为CHD和其他不良妊娠结局可能的生物标志物的价值。他们发现母体血清中Lamin A的下调不仅可以预测 CHD，还可以预测产前胎儿神经管缺陷（neural tube defects, NTD）和先兆子痫（preeclampsia, PE），这一点得到了另一个病例对照队列的证实。此外，Lamin A在每个胎龄的不良妊娠（CHD、NTD 和 PE）组与正常妊娠组之间均存在显著差异。此项研究表明，母体血清Lamin A可作为产前诊断CHD、NTD和PE的潜在生物标志物。在进行了其他大规模临床验证研究之后，Lamin A测试可以添加到在早妊娠中期进行的实验室筛查测试中。END
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*中文翻译仅供参考，一切内容以英文原文为准。
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