01 挑战不可能：在“真实战场”上捕捉病毒
过去的HIV研究，大多是在“永生化细胞系”（本质上是癌细胞）中进行的。虽然它们易于培养，但并不能真实反映人体免疫细胞的反应。
“使用真正的人类T细胞进行研究的一个巨大挑战是，它们很难被HIV感染。” 本研究第一作者 Ujjwal Rathore博士 坦言，“在一整个培养皿中，通常只有1%或2%的细胞会被感染。”
为了打破这一瓶颈，Marson实验室耗时数年优化实验条件，终于将原代T细胞的感染率提升至 70%！
基于此，团队实施了宏大的筛选计划：
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CRISPR敲除（CRISPRn）： 破坏基因，寻找HIV生存必需的宿主基因。
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CRISPR激活（CRISPRa）： 过表达基因，寻找能抵抗病毒的防御蛋白。
“过度激活的基因给了我们丰富的信息，” 共同第一作者 Eli Dugan 解释道，“我们发现了天然的抗病毒蛋白质，这些蛋白质以前是看不见的，因为病毒可以有效地使它们沉默。通过提高T细胞中这些基因的水平，我们最终可以看到它们赢得与艾滋病毒的斗争。”
02 两大新发现：PI16与PPID的“双重阻击”
在筛选出的数百个候选基因中，PI16 和 PPID 因其强大的抗病毒活性脱颖而出。
为了验证它们对“野生”病毒的效力，团队甚至联系了HIV发现者之一 Jay Levy教授，获取了从艾滋病危机早期患者身上分离出的罕见毒株。结果显示，这两个蛋白即便面对最凶猛的自然毒株，依然能有效阻击。