HIV感染免疫细胞并建立长期感染，如果不及时治疗，可能会发展为获得性免疫缺陷综合症（AIDS）。
随着抗病毒治疗（ART）的进步，HIV感染已成为一种可控的终生疾病。然而，即使使用抗病毒治疗，挥之不去的病毒转录也与患各种其他疾病的风险增加有关，包括心血管疾病和癌症。
“30年来，T滤泡辅助细胞一直被认为是这种HIV宿主的主要部位，”这使得感染在ART期间持续存在，Karsten Eichholz博士解释说，他是Fred Hutch疫苗和传染病部门Larry Corey博士实验室的科学家。尽管有这些知识，但还没有开发出针对T滤泡辅助细胞的疗法，并直接追踪被认为是HIV持续存在的主要来源。“我们有兴趣消耗这些细胞，”Eichholz博士说。在最近由Eichholz博士领导的一项研究中，Eichholz及其同事开发了一种创造性的策略，使用嵌合抗原受体（CAR）T细胞在体内消耗T滤泡辅助细胞。
“T滤泡辅助细胞的最佳标志物之一是PD-1（程序性细胞死亡蛋白1），”它在细胞表面高度表达，“Eichholz说。这项研究的作者假设，使用工程化的CAR T细胞来识别和攻击PD-1 +细胞可能有效地消耗这种HIV储存库。此前，Corey实验室测试了基于抗体的抗SIV（猿猴免疫缺陷病毒，HIV的非人灵长类动物版本）包膜CAR T细胞，尽管这些细胞在体外具有强大的杀伤力，但在体内无效。虽然这种使用CAR T细胞靶向HIV包膜的方法将是一种更有针对性的方法，可以仅杀死HIV感染的细胞，但由于抗病毒治疗期间HIV感染细胞的丰度相对较低，此外抗CAR抗体和抗SIV包膜免疫反应可以抑制CAR功能。Corey实验室试图通过靶向PD-1作为HIV持久性和复制的细胞标志物来克服这些障碍。Eichholz承认，这种方法涉及一些附带损害，即表达PD-1的记忆T细胞的损失。
在产生抗PD-1 CAR T细胞后，使用细胞培养系统彻底测试了它们在体外杀死PD-1+细胞的能力，并证明他们的工程CAR T细胞不表达PD-1，这将促进其他CAR T细胞的杀伤，研究人员转向在体内测试这种方法。
为此，除了未感染的对照组外，他们还使用了感染SIV的恒河猴作为模型，这些猕猴正在接受ART治疗。令人兴奋的是，抗PD-1 CAR T细胞在体内扩增，具有两个扩增阶段，这在其他CAR T细胞中并不常见，并且持续了100多天，没有疲惫的迹象。这种方法还成功地消耗了血液和组织中表达PD-1的细胞，包括淋巴结和生发中心——T滤泡辅助细胞所在的免疫特权位点，是HIV持续存在的重要区域。“我们实际上产生了两种类型的抗PD-1 CAR T细胞，一种表达或不表达CXCR5。我们认为CXCR5的表达将有助于将CAR T细胞靶向生发中心，“从而更有效地消耗靶细胞，Eichholz博士说。事实证明，这并没有产生任何影响，缺乏CXCR5的CAR T细胞在靶向生发中心的PD-1+细胞方面同样有效。
虽然看到CAR T细胞在消耗T滤泡辅助细胞方面是令人鼓舞的，但真正的测试是撤回抗病毒治疗并测量HIV感染是否会反弹。不幸的是，抗逆转录病毒治疗导致血浆中检测到的病毒载量增加。此外，这种病毒反弹的幅度高于预期，可能是由于记忆T细胞的消耗。虽然这不是研究人员所希望的结果，但Eichholz强调，这一结果非常能说明残留HIV来源的生物学，并指出“显然病毒来自其他宿主，这为研究这些未知的病毒来源打开了更多的大门”。
这项研究首次证明抗PD-1 CAR T细胞能够在体内扩增而不会出现疲惫迹象，并有效杀死生发中心的PD-1 + T滤泡辅助细胞，这些细胞是持续HIV感染的主要宿主。目前，Eichholz博士正在继续研究这种抗PD-1 CAR T细胞系统，使其更具特异性和可控性，使用药物诱导的开/关开关，或者正如Eichholz所说，这有点像制造“远程控制CAR”。
与HIV感染无关，滤泡辅助性T细胞也可以发展成许多罕见的PD1-+癌症，即T细胞淋巴瘤的不同亚型，目前尚无治愈性疗法。本研究表明，开发一种安全的抗PD1 CAR T细胞疗法可能是靶向这些癌症的潜在治疗方法，Eichholz博士目前也在积极追求这一方向。
文献：Eichholz K, Fukazawa Y, Peterson CW, Haeseleer F, Medina M, Hoffmeister S, Duell DM, Varco-Merth BD, Dross S, Park H, Labriola CS, Axthelm MK, Murnane RD, Smedley JV, Jin L, Gong J, Rust BJ, Fuller DH, Kiem HP, Picker LJ, Okoye AA, Corey L. Anti-PD-1 chimeric antigen receptor T cells efficiently target SIV-infected CD4+ T cells in germinal centers. J Clin Invest. 2024.