背景
治愈HIV的必要条件是从体内消除所有活性病毒（即能够复制的病毒），或者将剩余的病毒控制在即使没有抗逆转录病毒治疗（ART）的情况下也不会激活。由于HIV隐藏在少数长寿的“储备细胞”中，只要ART存在以抑制它，这些细胞就会保持不活跃状态，这使得问题变得复杂。
通过干细胞（“骨髓”）移植，少数人已经实现了消除，这种治疗取代了包括HIV感染细胞在内的大部分或全部免疫系统。然而，这种治疗风险太大（且成本太高），无法扩大规模。另外一些人似乎已经实现了HIV的自发自愈，无论是在接受ART治疗后还是甚至没有接受过治疗。但我们不知道如何在其他人身上诱导这样的壮举。
过去十年的治愈研究已经对HIV如何在体内存活并摆脱消除或中和其他病毒的免疫反应有了更深的理解。但它还没有能够从正在研究的几种途径中识别出最有希望的治愈途径。使用基因工程直接从细胞中切除HIV，使用抗体和疫苗提高对HIV的免疫反应的强度和精确度，或者阻止HIV感染细胞产生更多病毒，这只是其中的三种方法。
TACK药物的作用
最近发现的第四种可能性是发现了能够将病毒的细胞杀伤机制反过来对付自己的药物。会议上的几次演讲提供了这些药物的最新信息。
TACK药物利用了一个实际上已经知道十多年的效果。除了禁用HIV将病毒RNA转录成DNA插入人类基因组的能力外，目前使用的NNRTI家族中的一些药物（包括依法韦伦和利匹韦林，但不包括奈韦拉平和多拉韦林），如果给予非常高的剂量，具有一个称为靶向激活细胞杀伤（TACK）的第二特性。
TACK导致含有HIV基因的细胞在能够产生活性新病毒颗粒之前过早自毁。TACK可能能够单独消除大部分HIV感染细胞；如果不行，它有可能作为“激活和杀死”策略中的“杀手”，这种策略重新激活病毒储备中的潜伏HIV感染细胞以供检测和消除。
TACK之所以有潜力，是因为它不依赖于身体自身的免疫反应（或通过免疫疗法增强的免疫反应）来进行细胞杀伤。默克公司已经发现了作为正常逆转录酶抑制剂的药物候选物，但也具有TACK特性，剂量不超过我们已有的NNRTI药物。它们不仅会阻止感染细胞制造新病毒，而且如果它们尝试，还会杀死它们，并且不会杀死未感染的细胞。
最新数据
默克公司的首席科学家Tracy Diamond博士宣布了默克公司领先的TACK药物的最新研究结果，该药物的研究名称为Pyr01。此前，默克公司仅公布了在实验室条件下测试这种药物抑制病毒复制能力的实验结果，在那里它的表现优于依法韦伦。
现在在小鼠上进行了第一次研究。从HIV阴性的人类捐赠者那里获得的淋巴细胞在实验室中被HIV感染，然后注射到30只小鼠中，这些小鼠的免疫系统已经被改变，使它们像人类一样发展出HIV感染。三周后，每组10只小鼠分别用具有TACK特性的药物或没有TACK活性的NNRTI药物治疗了一周。药物被放入它们的食物中。另外10只是未治疗的对照组。
在一周治疗结束时，接受治疗的小鼠的HIV病毒载量无论给予哪种药物都减少了大约五对数（100,000倍）；在对照组中增加了100倍。
不同的是，给予TACK药物的小鼠病毒载量的下降速度非常快。在接受非TACK药物的小鼠中，第三天的平均病毒载量下降了十倍，只有一只小鼠无法检测到；在接受TACK治疗的小鼠中，病毒载量已经下降了四个对数（10,000倍），并且10只中有7只无法检测到病毒。即使在第一天，单剂量后，在接受非TACK药物的小鼠中病毒载量没有变化，但在接受TACK药物的小鼠中病毒载量已经下降了100倍。令人惊讶的是，已经有两只小鼠的病毒载量无法检测到。
在另一组小鼠中重复了实验，但只进行了两天/两剂量的治疗，在接受TACK药物的小鼠中，单剂量后病毒载量下降了五倍，两剂量后下降了二十倍。与此相比，在非TACK药物的小鼠中，第一天没有变化，第二天下降了两倍。
除了血浆中的病毒载量外，通过PCR测量从小鼠脾脏活检的淋巴细胞中的细胞内HIV RNA水平（表明有效感染）。在接受一剂治疗后，对照动物的脾细胞中约1%呈HIV RNA阳性，接受非TACK药物的小鼠为0.8%，接受TACK药物的小鼠低于0.2%。到第二天，对照组中RNA阳性细胞的比例基本没有变化，非TACK药物的小鼠约为0.25%，TACK药物的小鼠低于0.1%。使用其他细胞计数技术如流式细胞术也观察到了类似的下降。
这个实验证实了具有显著TACK活性的药物作为ART使用时是非常快速和有效的抗病毒药物，它们的作用不仅仅是因为它们抑制了逆转录酶，而且还因为直接的细胞死亡。（先前的实验表明，如果药物与HIV蛋白酶抑制剂如洛匹那韦一起给予，TACK作用会被取消，这表明过早激活HIV蛋白酶是其作用机制）。
研究人员现在需要首先确认TACK药物在人类中是安全有效的，特别是安全性是任何具有细胞毒性（细胞杀伤）效果的药物的特别关注点。更重要的是，科学家们还不知道是否有足够的静止储备细胞可以被TACK药物激活并靶向，以诱导HIV储备的永久和有效减少。
其他细胞自毁药物
然而，可能有其他化合物可以与TACK一起工作。BH3模拟物，这是另一类可以通过完全不同的机制选择性杀死HIV感染细胞的药物。
然而，在Tracy Diamond的演讲之前，华盛顿大学圣路易斯分校的梁亮教授的实验室在研究TACK机制方面发挥了重要作用。
他评论说，TACK药物有很大的希望，因为它们针对的是病毒很难改变的基本HIV酶。它们的作用方式类似于自然检测到紊乱的细胞DNA的探测器，这些探测器会杀死感染的细胞，实际上，这导致了早期HIV感染中看到的T细胞灾难性死亡的大部分。
研究TACK也解开了与免疫缺陷病毒相关的一个谜团。一些仅在非洲独有的猴子种类，如绿猴和乌色狒狒，似乎对猴免疫缺陷病毒SIV的影响完全免疫。它们能够承受高病毒载量而不损害它们的免疫系统，SIV在它们中成为了一种无害的地方性病毒，有80%的动物被感染。相比之下，亚洲种类如恒河猴至少像人类对HIV一样对SIV迅速屈服。
研究发现，非洲种类有一种名为CARD（Caspase-Recruitment Domain）蛋白的突变形式。CARD是一种普遍的中介蛋白，它由TACK驱动的HIV蛋白酶的过早活性激活，然后组织招募caspase，即实际上导致细胞自毁的酶。
我们离直接修改CARD还有很长的路要走，因为这是一种非常重要的蛋白，但Shan及其同事发现另一种名为DPP9的蛋白可以部分阻断TACK药物激活CARD的能力。
所以，像talabostat这样的DPP9抑制剂可能会放大TACK药物的效果。在小鼠实验中，NNRTI药物依法韦伦和talabostat单独使用时，可以减少小鼠体内HIV感染细胞的数量约30%，但当两者一起使用时，减少的比例达到了70%。同样，在实验室培养皿中，任一药物都能使来自HIV感染者细胞的HIV病毒活性减半，但当两者一起使用时，病毒活性又减半了。
然而，就像NH3模拟物一样，talabostat是一种研究性药物，到目前为止只在晚期癌症患者中进行了尝试，需要进行安全性试验后才能在人类中进行测试。
参考文献
- Diamond TL. "From mechanisms to therapeutics: TACK molecules kill HIV-infected cells through inflammasome activation." Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, presentation 42, 2024.
- Shan L. "From Mechanisms to Therapeutics: Eliminating HIV-Infected Cells by the CARD8 Inflammasome." Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, Denver, presentation 41, 2024.