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研究人员揭示了 HIV 储存细胞如何抵抗人体免疫反应

上传时间:2023-01-15 18:01:03文章来源:HIV最新动态

感染后不久,HIV-1 通过在体内形成病毒库而建立终生存在——……

 

PB 中循环的患者来源的 HIV-1 感染细胞的表型特征。
a,使用二维 UMAP 图对来自五名研究参与者的 HIV-1 感染的 CD4 + T 细胞的表型特性进行全局可视化;五个计算定义的球形簇反映表型不同的 mCD4 +显示了 T 细胞亚群。每个细胞类别显示一个图。
b,热图总结了每个球形簇中细胞的归一化表型特征,基于本研究中包含的 53 个表面标记。
c,火山图显示标记阳性细胞的富集率和相应的 FDR 调整(调整)P 值,用于本研究中包括的所有 53 种表面标记;选定的标记被单独标记。标记敏感性,计算为指定细胞类别中标记阳性细胞的比例,由点大小表示。
描述了指定类别的细胞之间的比较;显示了来自所有五个参与者的引导数据。使用双侧卡方检验检验显着性;显示了 FDR 调整后的 P 值。
图片来源:_自然_(2023)。DOI: 10.1038/s41586-022-05538-8

 

感染后不久,感染 HIV 但不积极产生新病毒的细胞在体内形成,这种细胞被称作病毒库,一旦建立会随着细胞终生存在 。抗逆转录病毒疗法 (ART) 可降低血液中的 HIV 水平,但一小部分受病毒感染的细胞会无限期存在,从而使 HIV 感染成为无法治愈的疾病。那些能够在停止 ART 后重新引发感染的细胞极为罕见,并且直到现在都无法识别和表征。
 

MGH、麻省理工学院和哈佛大学 Ragon 研究所的研究人员,国家过敏和传染病研究所和 Mass General Brigham 的创始成员,布莱根妇女医院 (BWH) 和马萨诸塞州总医院 (MGH),现在报告了新技术的应用,该技术允许对单细胞进行多维表征(单细胞蛋白质组学分析)以研究来自 HIV-1 感染者直接分离的 HIV 储存细胞。

通过这种新技术方法,他们发现了标志性的表面标记,可以解释一些 HIV 储存细胞如何能够长期存在并抵抗宿主免疫反应。最近发表在《自然》杂志上的研究结果可能会为未来治疗 HIV 的策略提供信息。

“高通量单细胞测序现在使我们能够精确地观察极少数受感染细胞的表面特征,这些受感染细胞尽管接受了抗逆转录病毒治疗,但仍会持续终生,并且在治疗停止时会加剧病毒血症的反弹。有了这些知识,我们能够了解它们的易感性和脆弱性,并可以开发针对这些细胞的定制免疫反应,”哈佛医学院医学教授、布莱根妇女医院传染病医师以及该研究的资深作者 Mathias Lichterfeld 医学博士说。

研究人员从五名 HIV 阳性研究参与者那里收集了外周血细胞。其中四名参与者已经接受了大约 10 年的 ART,其中一名是“精英控制者”,尽管没有接受 ART,但血液中的 HIV 水平检测不到。还分析了仅接受 1-2 年 ART 治疗的其中两名参与者的早期血液样本。研究人员还收集了三名接受 ART 治疗 10 至 15 年的 HIV 阳性研究参与者的淋巴结细胞。他们从这些样本中分离出记忆性 CD4+ T 细胞,即为应对感染而产生的白细胞,代表 HIV 的主要靶细胞。

研究人员开发了一种称为表型和前病毒测序 (PheP-Seq) 的新实验策略,这是一种单细胞下一代测序技术,用于评估单个病毒感染细胞表面的生物标志物。他们使用 PheP-Seq 分析了超过 530,000 个单个外周血细胞和 396,000 个单个淋巴结细胞。

含有完整原病毒的血细胞,即已整合到宿主细胞 DNA 中的完整病毒基因组,通常具有与细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞(通常可防止病毒感染的两种免疫细胞)杀死的抵抗力增强相关的表面生物标志物。储库细胞还提高了限制病毒基因转录的免疫检查点标记物的表达。这意味着一些 HIV-1 储存细胞具有特定的特征,可以减少免疫系统的暴露和杀伤,这可以解释为什么它们会在体内持续存在。

在参与者开始 ART 1-2 年后收集的一些细胞已经显示出这些生物标志物和免疫检查点标志物的表达增加,尽管这些变化相对于 ART 的后期阶段不太明显,此时这些抗性细胞变得更容易识别。来自淋巴结的具有完整病毒的细胞显示出促进细胞存活的上调表面标记,从而赋予抗性储库细胞选择性优势。

总的来说,结果表明只有一小部分受感染的细胞最适合逃避免疫系统并在长期 ART 治疗期间存活。此外,数据表明,人体免疫系统能够对大多数 HIV 储存细胞施加有效的免疫选择压力。

研究人员指出,这些生物标志物不太可能在所有接受 ART 治疗的 HIV 感染者中普遍存在,因为选择可能因个体免疫反应的差异而有所不同。尽管如此,区分病毒库细胞的表型生物标志物的鉴定可能会为未来研究 HIV-1 治疗提供信息。如果研究人员能够制定旨在加强和加速 HIV-1 储存细胞免疫选择的临床策略,他们可能能够减少 HIV 的长期持续存在并诱导无药缓解。

“四十多年来,HIV 缓慢但逐步地揭示了它的秘密,这是揭示的又一个关键秘密。可视化单个储存细胞的能力是一个白日梦,现在已经成为现实。现在我们必须在此基础上再接再厉根除这些细胞的信息,”MGH、麻省理工学院和哈佛大学 Ragon 研究所所长、该研究的共同研究员、医学博士 Bruce Walker 说。

参考来源:Weiwei Sun et al, Phenotypic signatures of immune selection in HIV-1 reservoir cells, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-022-05538-8 由布莱根妇女医院提供

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