具有独特结构的BIC与血浆蛋白结合率＞99%，与HIV-1的DNA复合物结合更为紧密
抗反转录病毒治疗（ART）的诞生已经让人类免疫缺陷病毒（HIV）感染转为一类可防可控的慢性疾病。自1987年发展至今，ART模式也从最初的核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）单药治疗演变到如今的以创新整合酶链转移抑制剂（INSTI）为基础的联合抗病毒治疗，经历了重重变迁。过去，感染者常需联合使用多片药物进行ART，直到2017-2019年间，中国陆续批准多个基于INSTI的单片复方制剂用于HIV感染抗病毒治疗[1]，为医患双方都提供了有力武器。这类单片复方制剂到底有何神奇之处？跟随本文一起来了解一下吧~
干预HIV生命周期，强效抑制病毒复制
HIV属于反转录核糖核酸（RNA）病毒，反转录形成的DNA会被整合入宿主基因组。其生命周期共经历以下几个阶段[2]：
HIV通过其颗粒表面的包膜糖蛋白与宿主细胞膜表面的CD4、趋化因子受体CCR5/CXCR4相互作用、融合，将病毒核心导入靶细胞；
利用反转录酶将病毒RNA反转录为DNA；
在病毒衣壳的帮助下导入细胞核、脱壳，病毒DNA整合至宿主基因组；
在宿主酶的介导下，病毒DNA转录成信使RNA（mRNA）以及病毒RNA；
mRNA被转运到细胞质中并进行翻译，产生病毒蛋白；
病毒蛋白通过蛋白酶裂解切分，包裹病毒RNA和酶类、组装后释放出细胞，并最终形成成熟的新病毒颗粒。
一旦HIV的DNA整合到宿主基因组中，只要细胞存在，病毒就有能力不断重启，持续进行高水平的复制与广泛变异[2]。这一机制也使得HIV难以用目前的医疗手段消除殆尽[2]，因此感染者需要在感染初期便选择强效药物快速启动ART（Rapid ART），以及时干预HIV生命周期，抑制病毒的复制。
而如今临床上之所以多推崇NRTI联合INSTI的ART方案，也是因为这两类药物有利于干预HIV生命周期中较为关键的反转录和整合过程。
独特分子结构，让B/F/TAF面对HIV强势出击！
NRTI是ART中始终占有重要地位的药物，随着时代的发展，INSTI也逐渐占据ART核心位置[3]。INSTI单药应用时即显示出高效抗病毒活性[3]，与NRTI联用更是“珠联璧合”，共同构成了目前的ART趋势。
而比克恩丙诺片（B/F/TAF）则是目前《成人HIV感染治疗和预防抗反转录病毒药物：2020国际抗病毒学会美国分会（IAS-USA）建议》、美国卫生与人类服务部（DHHS）《成人和青少年HIV感染者抗反转录病毒药物使用指南》、《欧洲临床艾滋病学会（EACS）指南（2021）》、《中国艾滋病诊治指南（2021版）》等国内外权威指南均一致推荐用于ART的方案[4-7]。
为何B/F/TAF受到如此青睐？让我们从它的药物组成讲起。
B/F/TAF由2种强效NRTI——恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）与第三代INSTI——比克替拉韦（BIC）强强联合制成，分别作用于HIV生命周期中的反转录和整合过程。
FTC/TAF为HIV-1反转录酶底物，其中FTC是合成核苷胞嘧啶类似物，在细胞内磷酸化后可与细胞脱氧胞苷5′-三磷酸竞争性抑制反转录酶，并入复制的HIV-1 DNA中，从而导致病毒DNA合成链断裂；TAF经细胞摄取后可迅速激活为替诺福韦（TFV），与FTC机制相似，磷酸化TFV同样可竞争性抑制HIV-1反转录酶；BIC则可与HIV整合酶的催化位点结合，在病毒DNA整合入宿主基因组的过程中及时阻断DNA链转移活性[8]。
图1：B/F/TAF由2种强效NRTI与第三代INSTI强强联合
值得一提的是，该药物中所选用的创新型无助推INSTI——BIC基于其他INSTI进一步优化了对侧链和卤代苯基。因此不同于拉替拉韦（RAL）、艾维雷韦（EVG）与多替拉韦（DTG），BIC具有独特的恶唑桥接双环和一个由三取代2,4,6三氟苄基组成的卤代苯基结构[9-11]。
图2：BIC分子结构特点
这一独特化学结构使得BIC与血浆蛋白结合率＞99%，且有效延长血浆半衰期。相较于DTG，BIC与HIV-1的DNA复合物结合也更为紧密，解离时间更长，能够持久、强效地抑制病毒DNA复制[12-14]。
具有以上特性的BIC再联合F/TAF，令B/F/TAF与其他ART方案相比能够更有效地干预HIV生命周期。而目前研究也已证实，无论短期还是长期，面对HIV时B/F/TAF都能展现出“强势”的一面。
B/F/TAF相关的两项重磅Ⅲ期研究——1489研究和1490研究提示，初治HIV感染者使用B/F/TAF后短期内即可快速抑制病毒，4周病毒载量均值下降近3 log10，12周病毒学抑制率高达96.3%[15-18]。从上述两项研究最新的5年随访数据来看，HIV感染者240周病毒学抑制率持续达98%以上[19]。
图3：B/F/TAF使用12周病毒学抑制率达96.3%，240周≥98%
作为最小单片完整方案，B/F/TAF可快速启动，强效长期抑制病毒，144周药物相关耐药发生率为0，不良反应少[16,20]，有利于HIV感染者者依从性提高，有研究证实其依从性显著高于含DTG的多片或单片方案[21]。
小结
由2种强效NRTI（FTC/TAF）与第三代INSTI（BIC）联合制成的B/F/TAF能强效干预HIV生命周期，该药物中包含的BIC所具有的独特分子结构使其与血浆蛋白结合率＞99%，与HIV-1的DNA复合物结合更为紧密，能够持久、强效地抑制病毒DNA复制。目前研究数据也证实了B/F/TAF无论长短期均可快速且强效地抑制病毒，是HIV感染者的优选ART方案。
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参考文献：
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