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陈娟娟医生:HIV合并淋巴瘤诊疗现状

上传时间:2023-03-09 18:33:10文章来源:网易

人体感染艾滋病病毒(HIV)后,CD4细胞计数不断下降,造成机体细胞免疫功能受损,从而发生机会性感染和恶性肿瘤等一系列临床表现。美国疾控中心将非霍奇金淋巴瘤(NHL)定义为艾滋病相关性肿瘤之一。根据世界卫生组织定义,艾滋病相关性淋巴瘤(ARL)包括:弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、伯基特淋巴瘤(BL)、原发性渗出性淋巴瘤(PEL)、浆母细胞淋巴瘤(PL)、多型性B细胞淋巴瘤(PBL)、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、免疫母细胞性淋巴瘤(IBL),其中DLBCL、BL最为多见。ARL病例表现为病理恶性程度高,病程晚期,骨髓储备差,免疫缺陷,感染风险高,仍是目前艾滋病患者主要死亡原因之一。2023年3月4日,在首届华南感染病高峰论坛暨感染病分会成立大会召开期间,南方医科大学南方医院陈娟娟医生围绕流行病学、诊断要点、闭环管理等方面,介绍了HIV合并淋巴瘤的诊疗现状。

  ARL流行病学

ARL占AIDS相关肿瘤约50%。流行病学方面,接受抗病毒治疗(ART,俗称“鸡尾酒疗法”)的HIV感染者预期寿命72-75岁,其终身患癌症风险为25%-40%[1]。其中,NHL最常见[1],到75岁时,HIV感染者与非HIV感染者NHL累积发病率分别为4.4%与0.01%[1]。以1996年为界,在pre-ART时代,艾滋病患者并发NHL风险明显高于普通人群,其中BL约为15倍,DLBCL约为9.6倍,中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)则高达250倍[1,2];在post-ART时代,HIV人群患癌风险约为普通人群的11-17倍,其中NHL约为25倍[3]。研究显示,自引入ART后,由于PCNSL和DLBCL免疫母细胞组织学亚型的减少,NHL的发病率下降约50%,然而与HIV相关的BL和霍奇金淋巴瘤(HL)的负担却较前增加了[4](表1)。

表1. 过去30年欧美队列中HIV感染者淋巴瘤组织类型的分布情况[4]

ARL诊断要点

ARL本质为免疫细胞恶变,病理学分为多种亚型。临床上应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学检查等结果进行综合判断。

➤ARL临床表现

HIV合并淋巴瘤的发病率约为21.1/100000,远高于非HIV人群。患者确诊年龄约为50岁,较普通人群更为年轻化。大多数ARL表现为B症状(如发热)、结外器官受累(如软组织、体腔、胃肠道、肺等)、侵犯程度广泛,大约20%可累及中枢神经系统,提示预后较差。详见表2。

表2. ARL临床表现[5-7]

➤ARL诊疗前评估[5,8]

必选项目包括:

体格检查:全身淋巴结(含Waldeyer’s环和肝脾)、体能状态、B症状。应注意不同区域淋巴结是否肿大,肝脾大小,伴随体征和一般情况。

实验室检查:全血细胞计数和分类、乳酸脱氢酶(LDH)、β2微球蛋白、生化常规、CD4细胞计数、HIV病毒载量、乙肝/丙肝相关检测,育龄期妇女需要化疗时需进行妊娠试验检测。

影像学检查:PET-CT(首选)或C/A/P增强CT、 心超或放射性核素造影(MUGA)扫描 。

有创检查:肿物活检/穿刺(尽可能取整个淋巴结活检)、腰椎穿刺(除PEL外)。

可选项目包括:

影像学检查:消化道内镜/钡餐、颈部增强CT、骨片和骨扫描、头颅MRI/CT增强、β2-MG、EBV DNA、血清免疫固定电泳、血清蛋白电泳

有创检查:骨穿+骨髓活检(>1.6 cm)

➤ARL病理检查[5]

病理检查是诊断的“金标准”。

必选项目包括:

形态学(基石)

确诊所需的免疫表型和亚型(DLBCL、BL、PBL、PEL)。 免疫组化:CD45、CD20、CD3、CD10、BCL2、BCL6、Ki-67、CD138、 κ/λ 、HHV8 LANA、CD30(PEL)等。外周血和/或活检标本可完善流式细胞术:κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20等。原位杂交:EBER-ISH。

某些情况下可选项目包括:

分子病理学分析检测:抗原受体基因重排;BCL2、BCL6、MYC重排

细胞遗传学或FISH检测:BCL2、BCL6、MYC

图1-4分别为HIV合并DLBCL、BL、PEL、PBL亚型的病理结果[4]。


图1. HIV合并具有免疫母细胞浆细胞样特征的DLBCL病理结果

图2. HIV合并BL 伴浆细胞样分化的病理结果


图3. HIV合并PEL的病理结果

➤ARL分期

根据淋巴瘤的类型不同,适用于2014年Lugano改良分期、Ann-Arbor(Cotswolds 修订)分期、Lugano胃肠淋巴瘤分期以及鼻型NK/T细胞淋巴瘤分期系统等,如表3-6所示。


表3. 2014版Lugano分期标准[4]


表4.Ann-Arbor(Cotswolds 修订)分期系统[9]


表5. Lugano胃肠淋巴瘤分期系统[9]


表6. 鼻型NK/T细胞淋巴瘤CA分期系统[9]

➤预后评价体系

(1)DLBCL

国际预后指数(IPI)诞生于利妥昔单抗前时代,是国际公认的评价指标(表7),修正的国际预后指数(R-IPI)适用于利妥昔单抗时代(表8)[9-11]。年龄调整的国际预后指数(aa-IPI)适用于≤60岁患者(表9),NCCN-IPI可以更好地区分中高危患者(表10)[4,12-14]。

表7.IPI


表8. R-IPI


表9. aa-IPI


表10. NCCN-IPI

(2)PTCL


表11.外周T细胞淋巴瘤,NOS预后评分[9]

(3)PINK


表12. NK/T 细胞淋巴瘤预后评分系统[9]


表13. 联合EBV-DNA的NK/T 细胞淋巴瘤预后评分系统:PINK-E[9]

ARL闭环管理

ARL的最优治疗方案需要多学科协作(MDT),包括药学、传染病学、血液/肿瘤病学、影像学专家等。抗癌、抗艾滋病和预防感染是治疗的“三剑客”。

➤抗病毒治疗

对于ARL人群来说,排除结核性脑膜/脑炎、隐球菌性脑膜/脑炎等禁忌症后,应尽早启动ART治疗。抗反转录病毒药物在化疗时可安全使用。但是考虑蛋白酶抑制剂、非核苷类抗反转录药物(如依非韦伦)与某些化疗药物的相互作用,而整合酶抑制剂不良反应发生率低,药物间相互作用少,故建议抗病毒治疗为核苷类和整合酶抑制剂为基础的方案,以便使化疗方案的相互作用最小化,同时也应避免使用药物本身易致骨髓抑制的药物(如齐多夫定等)[2,5]。

➤化疗

艾滋病相关性DLBCL和艾滋病相关性PEL推荐化疗方案:R-DAEPOCH(利妥昔单抗、依托泊苷、泼尼松龙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素);或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松龙)。DLBCL闭环管理流程见图5。


图5. DLBCL闭环管理流程图[15]

➤复发和难治性(R/R)淋巴瘤治疗

对于ARL,靶向/免疫化疗是基石治疗,自体造血干细胞移植(ASCT)疗效确切。淋巴瘤ASCT适应征见表14。R-CHOP方案对约三分之二的DLBCL有效,余复发/难治患者需要其他药物的挽救。在此背景下,新型药物和新技术的研发日新月异[15](图6):

靶向药物:BTKi、BCL2i、EZH2i、XPO1i、PI3Ki、HDACi、mTORi、JAKi等;

免疫调节剂:来那度胺、泊马度胺等;

非细胞免疫治疗:单抗、双抗、抗体ADC药物、免疫检查点抑制剂等;

细胞免疫治疗:CAR-T(CD19、CD20、CD22/CD79b)、CAR-NK等;

移植:ASCT、allo-SCT、ASCT+CAR-T。


表14. 淋巴瘤ASCT适应证[16-21]


图6. 靶向DLBCL细胞表面抗原的新型药物和策略

➤ARL疗效评价

根据Lugano 2014 淋巴瘤治疗效果评价标准,分为完全应答(CR)、部分应答(PR)、无应答或稳定(SD)、疾病进展(PD)。详见表15-18[9]。


表15. ARL疗效评价:CR


表16. ARL疗效评价:PR


表17.ARL疗效评价:SD


表18. ARL疗效评价:PD

➤ARL随访

疗效评价CR,则进入随访阶段。2年内,每3个月复查1次;第3-5年,每6个月复查1次;5年后每年复查1次,终身随访。当临床出现可疑复发征象时应立即检查,对于新出现的病灶应尽量进行活检,明确病理诊断。

小结

HIV合并淋巴瘤是临床治疗难点和痛点,目前全国病理诊断水平参差不齐,规范化诊疗仍待改进。临床应遵循指南进行规范诊疗,追求临床治愈。免疫/靶向与化疗是ARL的治疗基石。对于年轻的高危患者,一线ASCT是重要抓手,对于R/R患者,C-ART治疗是方向。此外,应建立HIV肿瘤患者多学科协作团队,实行个体化治疗与全程管理。

参考文献

1.Blood. 2019;134(17):1385-94

2. 中国艾滋病性病. 2017;23(8): 678-82

3. Blood. 2016;128(8):1050-8

4. Blood. 2022;139(7):995-1012

5.NCCN临床实践指南:B细胞淋巴瘤(2023.V2)

6.Blood. 2017;130(18):1976-84

7. Lancet Haematol. 2020;7(9):e690-e696.

8. AIDS. 2022;36(10):1393-8

9.淋巴瘤诊疗指南. 2022

10.Nat Rev Clin Oncol. 2019;16(10):634-5

11.Haematologica. 2014;99(11):1731-7

12.N Engl J Med. 1993;329(14):987-94

13. Leuk Lymphoma. 2018;59(2):321-29

14. N Engl J Med 2021;384:842-58

15. J Hematol Oncol. 2020;13(1):175

16. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.aspx

17. https://www.esmo.org/guidelines

18. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会,人民卫生出版社

19. Kanate AS, et al. Biol Blood Marrow Transplant doi: 10.1016/j.bbmt.2020.03.002. Online ahead of print.

20. Duarte RF, et al. Bone Marrow Transplantation 2019;54:1525-1552;

21. 邱录贵等,中华肿瘤杂志 2018;40(12):927-934, 造血干细胞移植治疗淋巴瘤中国专家共识

陈娟娟

医学博士

南方医科大学南方医院感染内科主治医师

中国抗癌协会临床肿瘤专业委员会(CSCO)会员

广东省医师协会感染科医师分会第五届委员会艾滋病专业组委员

广东省性病艾滋病防治协会艾滋病药物预防与阻断专业委员会委员

广东省基层医药学会传染病专业委员会委员

主持省级课题3项,参与国家级课题多项。以第一或通讯作者发表SCI及核心论文十余篇,以第一发明人申请国家发明专利1项

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