自 20 世纪 80 年代发现 HIV 病毒以来，HIV 研究已经取得了长足的进展。抗逆转录病毒疗法（ART）标志着 HIV 治疗的一个转折点，改变了数百万人的生活。如今，研究的重点已转向寻找治愈方法。

2008 年，蒂莫西·雷·布朗成为首位被治愈的 HIV 感染者。被称为“柏林病人”的布朗接受了两次骨髓移植，其供体天生对 HIV 具有抵抗力，以治疗他的白血病。直到 2020 年去世，他一直未接受抗逆转录病毒治疗。

当病例公布时，医学界欣喜若狂。我们终于找到了艾滋病治愈方法了吗？

不幸的是，答案仍然是尚未。自那时起，只有少数其他人因类似的移植而报告不再需要抗逆转录病毒治疗。然而，骨髓移植对艾滋病阳性患者来说风险极高，而耐药性供体非常罕见。

这些病例激励了研究人员寻找对抗艾滋病的更好的治疗替代方案。随着美国食品药品监督管理局（FDA）今年 6 月批准了 lenacapavir，同时美国政府却撤回了对非洲的艾滋病治疗努力，现在是审视这一形势的好时机。

HIV 的生物技术之路

1981 年 6 月，美国卫生部门报告了先前健康的年轻男性中罕见肺炎病例的增多，这是即将成为艾滋病危机的早期信号。在几年内，这种综合征背后的病毒——HIV——被确定，世界面临着数十年的科学紧迫性和社会污名。

本节追溯了生物技术突破如何将 HIV 从一种致命疾病转变为一种可控的慢性病，以及为什么这一成就仍然未能达到治愈的目标。

1981
美国疾病控制与预防中心（CDC）报告了首例不明原因肺炎病例集群，后来被确认为艾滋病。

1983/1984
研究团队将 HIV 确定为致病因素。

1987
FDA 批准了 AZT（齐多夫定），首个抗逆转录病毒药物。

1996
高效抗逆转录病毒疗法（HAART，后简称 ART）的引入导致与 HIV 相关的死亡人数急剧下降，在美国减少了约70%。

2007
「柏林病人」接受干细胞移植，并被宣布治愈了艾滋病。

2012
Truvada已获批准用于暴露前预防（PrEP），这是首个获得 FDA 批准的预防疗法。

2020
卡博特韦，注射型暴露前预防（PrEP），在口服PrEP方面显示出更优越的疗效。

2022/2024
基于 CRISPR 的疗法 EBT‑101进入临床试验，显示出安全性但未能阻止病毒反弹。

2024
德国报告了第七例通过干细胞移植实现的 HIV 治愈病例。

2025
美国食品药品监督管理局批准了 lenacapavir（Yeztugo），一种六个月的注射用PrEP，有效率接近100%。

抗逆转录病毒 HIV 治疗：转变与局限

20 世纪 80 年代末，艾滋病治疗迎来了首次突破。AZT 为治疗带来了希望之光，最初减少了与艾滋病相关的死亡。但单独使用时，它受副作用、耐药性和成本的限制。真正的变革发生在 1996 年，随着针对病毒周期不同阶段的 HAART（高效抗逆转录病毒疗法）引入，该疗法使用三种或更多药物。通过结合核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs）和蛋白酶抑制剂，HAART 显著降低了死亡率，两年内美国的死亡率降低了 70%。

这些药物通过干扰 HIV 复制过程中的关键步骤发挥作用，例如，阻断将病毒 RNA 转化为 DNA 的酶，或通过蛋白酶抑制剂阻止病毒组装新的副本。

自那以后，抗逆转录病毒治疗（ART）不断发展：复方药片、整合酶抑制剂以及像卡比诺瓦（Cabenuva）这样的长效注射剂提高了依从性并减少了副作用。同样重要的是，预防传播成为核心目标。

尽管这种治疗确实重新定义了与 HIV 共存的意义，但它仍然是一种终身管理策略，而非确切治愈。病毒潜伏在潜伏库中，这些是病毒隐藏且治疗无法触及的细胞。如果治疗中断，病毒通常会在几周内反弹。这种依赖性带来了依从性、副作用以及耐药性发展的风险等挑战。

获取药物是另一个尚未解决的问题。在世界许多地区，持续治疗远未得到保障，导致数百万人面临治疗中断和更糟糕的后果。

这就是为什么生物技术正在探索其他途径，为艾滋病患者提供更持久的解决方案。

艾滋病预防：重新定义前沿阵地

抗逆转录病毒疗法仍然是管理艾滋病的关键，但过去十年中，人们越来越关注暴露前预防（PrEP），即使用抗逆转录病毒药物来从一开始就预防感染。

首个口服 PrEP 方案 Truvada 于 2012 年获得 FDA 批准，并被证明非常有效。但它与每日 ART 一样，也带来了挑战。随着时间的推移，依从性下降，尤其是在年轻人或更脆弱的人群中，而且获取途径非常不均衡。

生物技术领域的努力随后转向了长效 PrEP，这种剂型旨在通过单次剂量为用户提供数月的保护。

卡博特韦（商品名 Apretude），一种长效整合酶抑制剂，于 2021 年底成为美国首个获批的注射式 PrEP。该药物每两个月注射一次，与每日口服 PrEP 相比显示出更优越的保护效果，尤其是在高风险地区女性中，治疗依从性至关重要。

但一个更加便捷的解决方案于 2025 年 6 月问世，当时美国食品药品监督管理局（FDA）批准了 lenacapavir（Yeztugo）作为每年两次的 PrEP 注射剂使用。在临床试验中，它提供了接近 100%的保护效果，使其成为对于难以维持每日甚至每两周治疗方案的人群的真正改进。

这些长效预防药物不仅关乎便利性，还具备公共卫生优势。减少漏服次数可以大规模降低传播风险。它们还可能帮助克服获取和依从性方面的结构性障碍，特别是在服务不足的社区。

基因编辑与免疫疗法治疗 HIV：旨在无需每日治疗实现控制

HIV 之所以难以治愈，主要原因是存在被称为潜伏库的存在，即病毒潜伏的免疫细胞群。在这些细胞中，病毒将其遗传物质整合到宿主 DNA 中，进入静默状态，对免疫系统及抗逆转录病毒药物均不可见。这些潜伏细胞可持续数十年，若治疗中断，它们可重新激活并再次引发感染。

虽然大多数艾滋病治疗方案旨在抑制病毒，但目前一些最具雄心的生物技术项目正瞄准病毒的根源：潜伏性病毒库。在这个领域中最有前景的途径包括基因编辑和免疫疗法，两者均旨在减少甚至消除终身服药的需求。

基因编辑领域最受关注的计划之一是 Excision BioTherapeutics 开发的 EBT-101。该疗法使用 CRISPR-Cas9 基因编辑技术，通过腺相关病毒（AAV9）递送，从感染细胞中切除 HIV 整合的 DNA 片段。

该方案于 2023 年 7 月获得美国食品药品监督管理局（FDA）快速通道资格认定，随后不久进入 1/2 期临床试验。2025 年初发布的结果证实，该疗法耐受性良好，未出现严重不良事件。然而，其对病毒的影响较为有限。

所有暂停抗逆转录病毒治疗的参与者都出现了病毒反弹，尽管有一个人在 16 周内维持了病毒抑制状态，而与标准治疗中断相比，通常观察到三到四周的反弹。这意味着该方法可能在生物学上具有活性，但以目前的形式还不足以实现治愈。未来的研究有望改进递送方法和剂量。

与此同时，另一个正在加速发展的领域是广谱中和抗体（bNAbs）。这些是能够识别和中和多种 HIV 毒株的工程化抗体。单独使用时，bNAbs 的效果不一，但将其联合使用并与长效抗病毒药物配伍似乎更有前景。

吉列德公司目前正在推进一种由两种 bNAb 组成的联合疗法，即替罗帕维单抗和津利瑞维单抗，以及已获批准用于暴露前预防（PrEP）的兰纳卡帕维。这三者于 2025 年逆转录病毒和机会性感染会议（CROI）上展出，早期 2 期结果显示，每年两次的注射可以像每日抗逆转录病毒疗法（ART）一样有效地维持病毒抑制。

我们不仅正在超越每日预防性治疗和每年两次的注射，而且我们可能很快就能为艾滋病病毒感染者达到相同的给药标准。

其他基于免疫的策略包括治疗性疫苗。以 AELIX 公司的 HTI 治疗性疫苗为例，现由吉利德公司支持。该疫苗的设计旨在模拟自然控制 HIV 的少数个体所呈现的免疫反应。在一项涉及 50 名接受抗逆转录病毒治疗（ART）男性的 2a 期临床试验中，参与者接受了 HTI 疫苗与一种温和的免疫增强剂——vesatolimod 联合使用。在 ART 治疗的控制性中断期间，接受疫苗的 33.3%的参与者维持了六个月的病毒抑制水平，而安慰剂组为 23.5%。反应最好的人群是那些免疫系统对疫苗反应最强的参与者，这证明更警觉的免疫反应可以产生切实的影响。

另一种策略来源于癌症治疗：原本用于黑色素瘤的免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗，在一项针对 HIV 阳性个体的研究中显示出唤醒潜伏 HIV 的迹象。参与者观察到病毒 RNA 的暂时性升高，表明隐藏的病毒正在被暴露。尽管该药物本身不能清除 HIV，但它可能成为联合治疗中宝贵的一部分。

唤醒 HIV：RNA 疗法

靶向潜伏病毒库的另一种有前景的方法是 RNA 疗法。墨尔本的彼得·多赫蒂研究所的研究人员最近报告了一项突破，他们使用脂质纳米颗粒（LNPs）将 mRNA 直接递送至静止的 CD4+ T 细胞，HIV 通常潜伏在这些细胞中。该 mRNA 编码一种名为 Tat 的病毒蛋白，它就像一个闹钟，触发 HIV 转录，并促使病毒从接受抗逆转录病毒治疗（ART）的人的体外细胞中的潜伏状态中释放出来。

这种新型 LNP 制剂，称为 LNP X，成功地进入了先前对 mRNA 具有抗性的细胞，且未引起全身免疫激活或有毒副作用。该研究的共同第一作者 Paula Cevaal 表示：“在 HIV 治愈领域，我们从未见过如此接近我们所见的效果，特别是在揭示这种病毒方面。因此，从这个角度来看，我们非常希望能在动物身上看到这种反应，并最终能在人类身上实现这一点，”据《卫报》报道。

发表在《Nature Communications》上的一项研究，标志着首次实现了对潜伏感染 T 细胞的 mRNA 高效递送。

尽管如此，该团队强调这只是第一步。“唤醒”HIV 是必要的，但并不充分：重新激活的病毒可能仍需要额外的治疗。人类和动物试验还有数年时间，但仅就递送突破而言，其意义可能超越 HIV，包括癌症疗法。

另一个有前景的方向涉及非编码 RNA，它们在不编码蛋白质的情况下调节基因活性。某些 miRNA 和 lncRNA 通过抑制 HIV 基因表达来帮助维持潜伏期，而另一些则可能有助于其再激活。

例如，lncRNA NRON 通过抑制 HIV 转录来帮助维持潜伏状态，而 MALAT1 则参与促进病毒激活。通过靶向这些分子，无论是抑制促进潜伏的 RNA 还是增强激活因子，研究人员旨在实现更可控的潜伏逆转。

HIV 的偶然治愈：干细胞移植

干细胞移植导致了目前唯一被记录的、看似治愈了 HIV 的案例。但这些案例最初并非作为 HIV 治疗而开始的。在每一个案例中，患者接受移植是为了治疗一种危及生命的血液癌症，如白血病或淋巴瘤。HIV 治愈是一个次要结果，虽然显著，但并非有意为之。

第一个也是最著名的案例是蒂莫西·雷·布朗，被称为柏林病人。他被诊断出患有急性髓系白血病，接受了一位 CCR5 基因存在罕见突变的捐赠者的干细胞移植，该基因编码 HIV 用于进入免疫细胞的受体。移植后，他的免疫系统被重建为具有抗 HIV 能力的细胞。他停止了抗逆转录病毒治疗，并终生保持病毒阴性。

已有数例类似病例，所有患者均因癌症接受了干细胞移植。2024 年，德国报告了第七例病例，此次涉及的供体仅携带一个保护性 CCR5 突变副本。患者在 2018 年停止了抗逆转录病毒治疗，在病例公开报告前数年，且至今未出现病毒反弹迹象。

尽管这些结果证明了治愈艾滋病在生物学上是可能的，但它们存在重大局限性。干细胞移植是高风险手术，通常仅限于其他致命癌症的患者。该手术涉及有毒的预处理方案，并存在严重并发症的风险，包括移植物抗宿主病。此外，CCR5 突变非常罕见，导致难以大规模进行供体匹配。

这意味着干细胞移植并不是适用于普通人群的可行治愈策略。然而，这些罕见案例深刻地影响了该领域。它们证实了 CCR5 作为治疗靶点的重要性，并启发了基因编辑方法，旨在复制移植的效果，但无需承担风险。

前景光明，支持不确定

在 HIV 研究领域的进展以及专注于 HIV 的生物技术所代表的前景是不可否认的，但尽管科学在向前发展，更广泛的格局正在以更不确定的方式转变。

美国长期以来在全球艾滋病应对中发挥着核心作用，不仅通过研究资金支持，还通过支持海外的预防和治疗项目。如今，这种支持的基础变得动摇了。在过去一年中，美国因政治分歧暂停了对 PEPFAR（全球主要艾滋病项目）的新资金承诺。

一些主要参与者，包括美国，也减少了向联合国艾滋病规划署（UNAIDS）的贡献。因此，UNAIDS 于 5 月警告称，可能被迫裁员超过一半，使国家层面的支持面临风险。

这些事件并不能否定科学发展的势头，但在缺乏政治支持、资金连续性和强大的公共卫生基础设施的情况下，即使是最有前景的创新也可能在到达需要它们的人之前停滞不前。